Ricerche

Gli scienziati sanno da circa cinque anni che le mutazioni nel gene TREM2 aumentano il rischio di una persona di sviluppare il morbo di Alzheimer (MA). Ora, i ricercatori dell'UCLA hanno dimostrato nei topi che l'aumento dei livelli della proteina TREM2 potrebbe aiutare a curare le persone con il morbo.

Ieri, 7 marzo, hanno riferito su Neuron che il TREM2 rende più efficaci le cellule immunitarie del cervello nel combattere le malattie e a proteggere le cellule cerebrali.

"Abbiamo dimostrato che potenziare il TREM2 - almeno in questi topi e se fatto abbastanza presto - è benefico", ha detto il dott. X. William Yang, professore di psichiatria e scienze bio-comportamentali dell'UCLA. "Dovremmo analizzare ulteriormente una terapia atta ad aumentare i livelli o le funzioni del TREM2".

Circa 47 milioni di persone in tutto il mondo vivono attualmente con il MA, la forma più comune di demenza. Gli sforzi per scoprire varianti genetiche che rendono più inclini al MA le persone con più di 65 anni e senza storia familiare della malattia, hanno recentemente individuato un numero di geni che potrebbero contribuirvi.

Negli esseri umani, i ricercatori hanno scoperto che sottili mutazioni nel TREM2, che probabilmente ne compromettono la funzione, aumentano notevolmente il rischio di sviluppare il MA in età avanzata; solo il gene APOE4 trasmette un rischio più elevato. Inoltre, una perdita più grave della funzione del TREM2 porta a una rara malattia genetica i cui sintomi includono la demenza ad esordio precoce e le fratture ossee.

Studi precedenti hanno dimostrato che il TREM2 si trova sulle membrane della microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello. "Queste cellule sono i nuovi protagonisti come fattori eziologici nel MA", ha detto Yang. "Le varianti di diversi geni che agiscono principalmente in queste cellule immunitarie del cervello possono alterare il rischio di sviluppare il MA".

Gli scienziati sospettano che il TREM2 aiuti a mediare le funzioni della microglia in risposta alla malattia, compreso il modo in cui ingloba i detriti cellulari nel cervello e attiva l'infiammazione. In caso di deficienza della funzione del TREM2, la microglia non riesce a rispondere correttamente per circondare e contenere un tipo di proteina nel cervello chiamato amiloide, che si aggrega nel cervello di chi ha il MA. Tuttavia, non sappiamo se l'aumento dei livelli di TREM2 può aiutare a migliorare le funzioni utili della microglia, o se l'aumento dei livelli porterebbe a una risposta immunitaria iperattiva e indesiderata nel cervello.

Yang e i suoi colleghi dell'Istituto Semel di Neuroscienze e Comportamento Umano dell'UCLA e della Geffen School hanno progettato una grande molecola circolare di DNA - chiamata cromosoma artificiale batterico - che conteneva il gene umano TREM2 intatto. L'iniezione di questo cromosoma nelle uova di topo ha permesso ai ricercatori di produrre topi con livelli più alti del solito di TREM2.

Gli scienziati hanno accuratamente progettato il loro studio in modo che il TREM2 fosse espresso con cura solo nella microglia, ripetendo il modello di espressione normale nel cervello. Hanno quindi incrociato questi topi con un altro topo modello di MA chiamato 5xFAD per produrre topi con alti livelli di TREM2 e una propensione a sviluppare alcune, ma non tutte, le caratteristiche del MA, come placche amiloidi e cambiamenti infiammatori.

A quattro mesi di età, i topi misti 5xFAD di solito hanno già iniziato ad accumulare placche di amiloide nel loro cervello, uno dei primi segni del MA. A sette mesi, le cellule cerebrali hanno iniziato a degenerare e i topi si comportano male nei test di memoria.

Tuttavia, quando i topi misti 5xFAD avevano livelli geneticamente elevati di TREM2, il decorso della malattia cambiava. I topi avevano meno placche amiloidi e quelle che avevano erano diventate di tipo meno dannoso. I topi di 7 mesi hanno ottenuto risultati migliori nei test della memoria, paragonabili a quelli di animali normali e sani.

"Pertanto, l'aumento dei livelli di TREM2 nel topo modello ha migliorato diverse caratteristiche che ricordano quelle presenti nei pazienti", ha detto Yang.

L'aumento di TREM2 ha anche invertito i segni cellulari e molecolari del MA, diminuendo i livelli di espressione di dozzine di marcatori classici di infiammazione nella microglia, mentre erano aumentate altre funzioni della microglia, compresa la loro capacità di ripulire i detriti cellulari. Yang ha detto:

"La nostra interpretazione è che l'elevato dosaggio del gene TREM2 ha fondamentalmente un effetto di riprogrammazione sulla microglia nei cervelli malati. Abbiamo scoperto un nuovo potenziale della microglia che potrebbe fare un lavoro migliore nella lotta contro questa patologia del MA".

L'effetto di TREM2 non è limitato ai topi 5xFAD. Quando il Dr. C.Y. Daniel Lee e il dottor Anthony Daggett, due autori del documento, hanno ripetuto gli esperimenti su un secondo topo modello di MA (chiamato APP/PS1), che ha una forma più lenta di sintomi dell'Alzheimer, i risultati erano simili: quando i livelli di TREM2 sono potenziati, migliorano sia i segni cellulari che comportamentali del MA.

Non sappiamo se il TREM2 nel MA umano ha lo stesso ruolo dei modelli di topo, ha detto Yang. E anche se gli scienziati hanno progettato i topi per avere livelli più alti di TREM2 per tutta la loro vita, non è chiaro se, aumentando i livelli quando iniziano i sintomi della malattia, si avrà lo stesso effetto.

"Siamo cautamente ottimisti riguardo alle nostre nuove scoperte, poiché forniscono nuovo slancio al campo per studiare come usare il potenziale non sfruttato delle cellule immunitarie del cervello per prevenire o curare il MA", ha detto Yang.

Il gruppo intende poi studiare il meccanismo molecolare mediante il quale il TREM2 modifica la funzione microgliale nei modelli di MA, e di esplorare se livelli più alti di TREM2 potrebbero anche alterare la risposta della microglia e gli esiti della malattia in modelli di altre malattie cerebrali degenerative.