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Analisi dei dati cambia il sospetto nr 1 dell'Alzheimer dall'amiloide alla tau

Analisi dei dati cambia il sospetto nr 1 dell'Alzheimer dall'amiloide alla tauRappresentazione artistica della placca beta-amiloide (ciuffi beige) fuori dei neuroni e dei grovigli neurofibrillari (blu) al loro interno (Fonte: NIA/NIH)

La ricerca di massa di un sospetto manifesto del morbo di Alzheimer (MA) può aver ostacolato il successo della ricerca per decenni. Ora, una nuova analisi dei dati, che ha messo a nudo le prove accumulate in anni di studi sul MA, incoraggia i ricercatori a riorientare le loro indagini.


Sotto il microscopio, nei campioni di tessuto dei malati di MA, spuntano grumi di placca formata da amiloide-beta, che si accumulano nel cervello colpito, e quella spazzatura appariscente è sembrata a lungo un evidente colpevole nella malattia. Ma l'analisi dei dati dell'evidenza accumulata non sorregge così tanta attenzione verso il solito sospetto, secondo un nuovo studio del Georgia Institute of Technology.


Sebbene la brutta proteina amiloide-beta sembri essere un complice della malattia, lo studio ha indicato un trasgressore più verosimile, un'altra proteina che degenera, chiamata «tau fosforilata» (p-tau). Inoltre, l'analisi del Georgia Tech sui dati di vari studi condotti sui topi ha rivelato anche che più attori biochimici lavorano insieme nel MA per uccidere i neuroni, le cellule che il cervello usa per fare il suo lavoro.

 

I sospetti: la P-tau è implicata, la placca non così tanto

E l'amiloide-beta corrotta che sembrava direttamente in combutta con la p-tau nel sabotaggio della funzione cerebrale non era legata a quella placca. Nella lista dei sospetti biochimici esaminati, l'autrice senior Cassie Mitchell, assistente professore nel Dipartimento di ingegneria biomedica del Georgia Tech e dell'Emory University, ha detto che i dati indicano una gerarchia di colpevolezza:

"Il più importante sarebbe il livello della tau fosforilata presente. Ha avuto la connessione più forte con il declino cognitivo. La correlazione della placca amiloide c'è, ma è molto debole; non così forte come la correlazione tra p-tau e declino cognitivo".


La Mitchell, informatica biomedica, e il primo autore Colin Huber hanno analizzato statisticamente i dati raccolti da 51 studi di laboratorio esistenti su topi ai quali era stata aumentata geneticamente una forma umana di Alzheimer. Hanno pubblicato le loro analisi nell'edizione attuale del Journal of Alzheimer's Disease. La ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health.

 

Il crimine: uccisione del cervello

Uno sguardo all'immagine del cervello afflitto dal MA è una testimonianza incrollabile della crudeltà della malattia: distrugge fino al 30 percento della sua massa, scavando gole e depositando mucchi di cianfrusaglie molecolari, le più visibili delle quali sono le placche amiloidi.


La placca si accumula al di fuori dei neuroni, mentre all'interno dei neuroni, la p-tau forma una spazzatura simile chiamata «grovigli neurofibrillari» che molti ricercatori ritengono spingere le cellule alla morte. Ma molte macchinazioni biochimiche dietro il MA sono ancora sconosciute e la lotta per scoprirle sta tormentando i ricercatori da decenni.


Dal momento che il primo paziente è stato diagnosticato dal Dr. Aloysius Alzheimer tra il 1901 e il 1906, sono stati fatti pochi progressi in campo farmacologico. Sebbene alcuni farmaci disponibili possano attenuare un po' i sintomi, nessuno rallenta in modo significativo la progressione della malattia, per non parlare di fermarla.


L'Alzheimer colpisce per lo più tardi nella vita. Le vite che si stanno allungando nei paesi industrializzati hanno gonfiato il carico di lavoro, portando la malattia a diventare una delle cause principali di morte.

 

Ecco la banda: assassino, complici, tirapiedi

Anche se la p-tau ha mostrato la correlazione più forte con il declino cognitivo e l'amiloide-beta solo una leggera correlazione, ciò non significa che la p-tau stia commettendo da sola il crimine all'interno delle cellule, mentre l'amiloide gironzola negli spazi al di fuori delle cellule in grandi bande, creando una distrazione.


L'analisi dei dati della Mitchell ha indicato che le dinamiche sono più complicate di così. "Sebbene lo studio avesse tendenze chiare, aveva anche una buona dose di varianza che potrebbe indicare più fattori che influenzano i risultati", ha detto la Mitchell.


E una particolare manifestazione di amiloide-beta ha catturato l'attenzione dei ricercatori: dei piccoli pezzi solubili in acqua, cioè non legati in ciuffi di placca. I dati hanno dimostrato che questi minuscoli amiloidi potrebbero non essere per niente buoni. Dopo i livelli di p-tau, lo studio ha rivelato che l'amiloide-beta solubile aveva la seconda correlazione più forte con il declino cognitivo.


"L'amiloide-beta grossa, la sostanza che vediamo, per
ironia non si correla con il declino cognitivo come lo fa l'amiloide solubile", ha detto la Mitchell. "L'amiloide che non vedi è come lo zucchero nel tuo tè che si dissolve e colpisce le tue papille gustative, al contrario dell'amiloide insolubile, che è più simile allo zucchero che non si dissolve e rimane sul fondo della tazza".


Alcuni ricercatori di Alzheimer hanno citato prove che indicano che l'amiloide a fluttuazione libera aiuta a produrre la p-tau corrotta attraverso una catena di reazioni che si concentra attorno al GSK3 (chinasi sintasi 3 glicogeno), un enzima che arma la tau con fosforo, trasformandola in un potenziale assassino biochimico.


Per inciso, lo studio della Mitchell ha anche esaminato la tau non fosforilata e ha scoperto che i suoi livelli non sono correlati al declino cognitivo. "Questo ha senso", ha detto la Mitchell. "La tau regolare è la spina dorsale dei nostri neuroni, quindi deve essere lì". Inoltre, la p-tau è una parte normale delle cellule sane, ma nell'Alzheimer è selvaggiamente sovraprodotta.

 

Set di dati massiccio: 528 topi hanno tradito la p-tau

Un vantaggio di scandagliare 51 studi esistenti, rispetto a un nuovo esperimento di laboratorio, è che l'analisi cumulativa somma insieme le dimensioni del campione di così tanti studi per arrivare a un enorme totale generale. L'analisi della Mitchell comprendeva i risultati di precedenti esperimenti condotti su 528 topi di Alzheimer.


Uno studio precedente condotto dalla Mitchell aveva già indicato che i livelli di placca amiloide-beta potrebbero non essere l'obiettivo più produttivo per lo sviluppo di farmaci. Rapporti separati di altri ricercatori sui processi umani falliti di farmaci che combattevano la placca sembrerebbero confermarlo.


L'analisi preliminare della Mitchell ha esaminato studi di laboratorio che usavano un topo di laboratorio modello di MA che non consentiva lo studio di p-tau. L'attuale analisi della Mitchell riguardava studi che coinvolgevano un modello di topo diverso che consentiva l'osservazione della p-tau.


Le ultime scoperte della Mitchell hanno corroborato le scoperte dello studio precedente sull'amiloide e hanno anche aggiunto la p-tau come sospetto chiave nel declino cognitivo.

 

L'autrice senior: la mia opinione su possibili trattamenti

Per arrivare ai 51 studi con dati adatti per l'inclusione nella loro analisi, il team di ricerca della Mitchell ha setacciato centinaia di documenti di ricerca sul MA e, nel tempo, la Mitchell ne ha esaminate alcune migliaia. Ha acquisito alcune impressioni su come la ricerca biomedica dovrebbe affrontare il labirinto biochimico scivoloso della malattia.


"Quando vediamo malattie multifattoriali, tendiamo a pensare che avremo bisogno di trattamenti multifattoriali"
, ha detto la Mitchell. "Sembra che funzioni bene con il cancro, dove combinano la chemioterapia con cose come l'immunoterapia".


Inoltre, chi fa diagnosi di MA potrebbe essere saggio abbastanza da adottare l'individuazione precoce dei colleghi oncologici, ha detto, poiché il MA sembra iniziare molto prima che appaia la placca amiloide-beta e il declino cognitivo.


Soprattutto, la ricerca di base dovrebbe lanciare una rete più ampia. "Penso che la p-tau dovrà avere una parte più grande della scena", ha detto. "E potrebbe essere il momento di non attaccarsi così tanto alla placca amiloide-beta come fa il settore da decenni".

 

 

 


Fonte: Georgia Institute of Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Colin M. Huber, Connor Yee, Taylor May, Apoorva Dhanala, Cassie S. Mitchell. Cognitive Decline in Preclinical Alzheimer’s Disease: Amyloid-Beta versus Tauopathy. Journal of Alzheimer's Disease, vol. 61, no. 1, pp. 265-281, 2018 DOI: 10.3233/JAD-170490

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