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Farmaco sperimentale di Alzheimer inverte l'orologio della centrale energetica della cellula
Una pipetta del farmaco J147Il farmaco sperimentale J147 è come un moderno elisir di vita; ha dimostrato nei topi di trattare il morbo di Alzheimer (MA) e di invertire l'invecchiamento ed è quasi pronto per gli studi clinici negli esseri umani.
Ora, scienziati del Salk Institute hanno risolto l'enigma di cosa fa, esattamente, il J147. In un articolo pubblicato il 7 gennaio 2018 sulla rivista Aging Cell, essi riferiscono che il farmaco si lega a una proteina presente nei mitocondri, i generatori di energia delle cellule. Come conseguenza, hanno dimostrato, ciò fa apparire più giovani le cellule dei topi e dei moscerini che invecchiano.
"Questo corrisponde perfettamente a tutto ciò che sappiamo sul J147 in termini di legame tra invecchiamento e MA", afferma Dave Schubert, responsabile del Cellular Neurobiology Laboratory del Salk e autore senior della nuova ricerca. "È stato assolutamente fondamentale trovare l'obiettivo del J147 anche in termini di avanzamento degli studi clinici".
Il gruppo di Schubert ha sviluppato il J147 nel 2011, dopo aver selezionato i composti di piante che hanno la capacità di invertire i segni cellulari e molecolari dell'invecchiamento nel cervello. Il J147 è una versione modificata di una molecola (curcumina) che si trova nella spezia curcuma del curry.
Negli anni successivi, i ricercatori hanno dimostrato che il composto inverte i deficit di memoria, potenzia la produzione di nuove cellule cerebrali e rallenta o inverte la progressione del'MA nei topi. Tuttavia, non sapevano come funziona il J147 a livello molecolare.
Nel nuovo lavoro, guidato da Schubert e da Josh Goldberg, associato di ricerca del Salk, il team ha usato diversi approcci per capire cosa sta facendo il J147. Hanno identificato l'obiettivo molecolare del J147 come una proteina mitocondriale chiamata 'ATP sintasi' che aiuta a generare l'ATP (l'unità energetica della cellula) all'interno dei mitocondri.
Hanno dimostrato che manipolando la sua attività, potevano proteggere le cellule neuronali da molteplici tossicità associate all'invecchiamento del cervello. Inoltre, l'ATP sintasi ha già dimostrato di controllare l'invecchiamento nei vermi C. elegans e nelle moscerini. "Sappiamo che l'età è il singolo fattore che contribuisce maggiormente all'Alzheimer, quindi non è sorprendente che abbiamo trovato un bersaglio di farmaco che è implicato anche nell'invecchiamento", afferma Goldberg, il primo autore dello studio.
Ulteriori esperimenti hanno rivelato che la modulazione dell'attività dell'ATP sintasi con il J147 modifica i livelli di un certo numero di altre molecole, inclusi i livelli dell'ATP stessa, e porta a mitocondri più sani e più stabili durante l'invecchiamento e nella malattia.
"Quando abbiamo iniziato a fare esperimenti sono rimasto molto sorpreso dal grande impatto che abbiamo riscontrato", afferma Schubert. "Possiamo dare questo prodotto ai topi vecchi e questo provoca davvero profondi cambiamenti, rendendoli più giovani a livello cellulare e molecolare".
I risultati, sostengono i ricercatori, non sono incoraggianti solo per portare avanti il farmaco come trattamento di Alzheimer, ma suggeriscono anche che il J147 può essere utile anche in altre malattie associate all'età. "Le persone hanno sempre pensato che occorressero farmaci separati per l'Alzheimer, il Parkinson e l'ictus", afferma Schubert. "Ma potrebbe essere che puntando sull'invecchiamento possiamo trattare o rallentare molte condizioni patologiche associate alla vecchiaia".
Il team sta già effettuando ulteriori studi sulle molecole che sono alterate dall'effetto del J147 sull'ATP sintasi mitocondriale, che potrebbero essere esse stesse nuovi bersagli farmacologici. Il J147 ha completato i test di tossicologia richiesti dalla FDA negli animali, e si stanno cercando i fondi per avviare studi clinici di fase 1 sugli esseri umani.
Fonte: Salk Institute for Biological Studies (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Joshua Goldberg, Antonio Currais, Marguerite Prior, Wolfgang Fischer, Chandramouli Chiruta, Eric Ratliff, Daniel Daugherty, Richard Dargusch, Kim Finley, Pau B. Esparza-Moltó, José M. Cuezva, Pamela Maher, Michael Petrascheck, David Schubert. The mitochondrial ATP synthase is a shared drug target for aging and dementia. Aging Cell, 2018 DOI: 10.1111/acel.12715
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