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Ricerche

Cellule buone diventano cattive ... e portano al Parkinson

Cellule buone diventano cattive ... e portano al Parkinson

Un nuovo studio di The Scripps Research Institute (TSRI) è il primo a mostrare precisamente come un processo nelle cellule nervose chiamato 'reazione S-nitrosilazione' (SNO), che può essere causato da invecchiamento, pesticidi e inquinamento, può contribuire alla malattia di Parkinson.


Il responsabile dello studio, il professor Stuart Lipton MD/PhD del TSRI, sta ora indagando su nuovi farmaci che potrebbero contrastare questa reazione di S-nitrosilazione dannosa. "La nuova scoperta ci dà un indizio su dove intervenire", ha detto Lipton, che insegna all'Università della California di San Diego, dove è neurologo clinico praticante coinvolto nella cura dei pazienti di Parkinson .

Lo studio è stato pubblicato ieri sulla rivista Cell Reports.

 

'PINK-SNO Man' implicato nel Parkinson

La reazione SNO lega una molecola simile all'ossido nitrico alla proteina chiamata PINK1, dove la molecola si attacca a un blocco costruttivo sulla PINK1 chiamato 'residuo di cisteina'. Questo cambia l'attività della PINK1 e la sua capacità di svolgere il proprio lavoro.


Dal momento che il gruppo di Lipton ha scoperto la reazione SNO circa 20 anni fa, gli scienziati hanno collegato la reazione al misfolding proteico (errata piegatura delle proteine) e al danno delle cellule nervose nei casi di Alzheimer, Huntington, sclerosi laterale amiotrofica (malattia di ALS / Lou Gehrig) e Parkinson, così come alle malattie del cuore/ cardiovascolari e cancro.


Nel nuovo studio, Lipton e i suoi colleghi hanno usato cellule staminali umane e topi modello per dimostrare esattamente come l'SNO può scatenare la morte cellulare nel Parkinson. Hanno scoperto che, quando l'SNO modifica la PINK1, le cellule nervose non possono reclutare un'altra proteina chiamata Parkina per eliminare i mitocondri danneggiati.


"I mitocondri sono le centrali energetiche della cellula", ha spiegato Lipton. Poiché i neuroni hanno bisogno di molta energia, ha detto Lipton, è particolarmente importante per loro usare solo i mitocondri sani e liberarsi di quelli danneggiati. I mitocondri possono essere danneggiati quando le persone invecchiano e le cellule subiscono varie forme di stress, ed è compito della PINK1 aiutare a innescare un processo chiamato mitofagia che rimuove quei mitocondri disfunzionali.


Studi precedenti avevano dimostrato che le mutazioni ereditate dal gene che codifica la PINK1 possono impedire a una persona di produrre versioni funzionanti della proteina. Ciò significa che i suoi neuroni non possono liberarsi dei mitocondri danneggiati e quelle cellule alla fine muoiono, il che può causare il Parkinson.


La reazione SNO sembra causare questo stesso problema, ma non è ereditata. Al contrario, le cellule iniziano a "SNO-are" le proteine quando vengono sopraffatte dalle molecole reattive dell'azoto. "Le quantità di queste specie chimiche reattive diventano così alte che le cellule iniziano a SNO-are le proteine, come la PINK1, che normalmente non sarebbero SNO-ate", ha affermato Lipton. I ricercatori chiamano questo complesso 'PINK-SNO', o "PINK-SNO man".


"La formazione di PINK-SNO è decisamente dannosa per le cellule nervose nel cervello di Parkinson", ha affermato Lipton.


Allora da dove vengono queste specie reattive all'azoto? Gli scienziati hanno osservato che le cellule possono generare un eccesso di ossido nitrico in risposta all'esposizione a pesticidi, ad altre tossine e persino all'inquinamento atmosferico. "Questo è un pensiero spaventoso, ma anche pieno di speranza", ha detto Lipton. "Se riusciamo a capire come stiamo facendo questo a noi stessi, potremmo essere in grado di controllarlo".


Il nuovo studio aggiunge l'evidenza che alcune malattie degenerative del cervello sembrano essere causate da una combinazione di genetica e ambiente. Lipton ha spiegato che la genetica può lasciare alcune persone "predisposte" a essere a rischio per il Parkinson correlato alla SNO.


Poiché l'uomo eredita due copie (una da ciascun genitore) del gene che codifica la PINK1, tutti abbiamo almeno una copia del gene se l'altro è mutato. A seconda della proteina, questo può o non può essere sufficiente per la normale funzione.


"Ma, in ogni caso, se la proteina traslata dalla copia buona rimanente del gene viene poi puntata dalla SNO, allora sei bloccato a produrre la PINK1 disfunzionale anche dalla copia buona rimanente del gene", ha detto Lipton. "Il messaggio da portare a casa qui è che l'ambiente può danneggiarti in base alla tua genetica individuale, e quindi entrambi sono influenti nel causare malattie come il Parkinson".


È interessante notare che il team di Lipton ha scoperto che la SNO-azione sembra verificarsi precocemente nella progressione della malattia, abbastanza presto da permettere a un intervento di salvare la funzione cerebrale. Ha detto che il prossimo passo è studiare come possiamo prevenire queste reazioni SNO aberranti su particolari proteine ​​come la PINK1.

 

 

 


Fonte: Scripps Research Institute (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Chang-Ki Oh, Abdullah Sultan, Joseph Platzer, Nima Dolatabadi, Frank Soldner, Daniel B. McClatchy, Jolene K. Diedrich, John R. Yates III, Rajesh Ambasudhan, Tomohiro Nakamura, Rudolf Jaenisch, Stuart A. Lipton. S-Nitrosylation of PINK1 Attenuates PINK1/Parkin-Dependent Mitophagy in hiPSC-Based Parkinson’s Disease Models. Cell Reports, November 2017 DOI: 10.1016/j.celrep.2017.10.068

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