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Ricerche

Trasporto difettoso dei lisosomi promuove le placche di Alzheimer

 Trasporto difettoso dei lisosomi promuove le placche di AlzheimerNel cervello dei topi con Alzheimer, livelli ridotti di JIP3 (a destra) inducono la formazione di placche di amiloide più grandi (rosso) e un aumento di assoni rigonfi pieni di lisosomi (verde). Fonte: Gowrishankar et al., 2017Ricercatori della Yale University hanno scoperto che i difetti nel trasporto dei lisosomi all'interno dei neuroni promuovono l'accumulo di aggregati di proteine ​​nel cervello di topi con Alzheimer.


Lo studio, pubblicato il 7 agosto su The Journal of Cell Biology, suggerisce che trovare il modo di ripristinare il trasporto di lisosomi potrebbe rappresentare un nuovo approccio terapeutico per curare il disturbo neurodegenerativo.


L'Alzheimer è la sesta causa di morte negli Stati Uniti, e si stima che oltre 5 milioni di americani attualmente vivano con il disturbo. Una caratteristica della malattia è la formazione di placche di amiloide nel cervello. Le placche consistono in aggregati extracellulari di un frammento proteico tossico chiamato amiloide-β circondato da numerosi assoni rigonfi, la parte dei neuroni che conduce gli impulsi elettrici ad altre cellule nervose.


Questi rigonfiamenti assonali sono pieni di lososomi, unità di smaltimento di rifiuti cellulari che degradano componenti vecchi o danneggiati della cellula. Nei neuroni, si pensa che i lisosomi 'maturino' quando vengono trasportati dalle estremità dell'assone al corpo del neurone, acquisendo gradualmente la capacità di degradare il loro carico. I lisosomi che si bloccano e si accumulano all'interno dei gonfiori assonali associati alle placche amiloidi non riescono a maturare correttamente, ma non è chiaro come questi lisosomi contribuiscono allo sviluppo del morbo. Una possibilità è che promuovano l'accumulo di amiloide-β perché alcuni degli enzimi che generano l'amiloide-β (tagliando una proteina chiamata proteina precursore dell'amiloide, o APP) si accumulano nei gonfiori con i lisosomi immaturi.


Shawn Ferguson e i colleghi di Yale hanno esaminato questa possibilità impedendo il trasporto di lisosomi nei neuroni di topo. I ricercatori hanno scoperto che i neuroni carenti della proteina JIP3 non riescono a trasportare i lisosomi dagli assoni al corpo cellulare, portando all'accumulo di lisosomi nei gonfiori assonali simili a quelli osservati nei pazienti di Alzheimer. I gonfiori inoltre accumulano APP e due enzimi - BACE1 e presenilin 2 - che lo tagliano per generare amiloide-β. I neuroni privi di JIP3 hanno quindi generato maggiori quantità di amiloide-β.


I ricercatori hanno quindi rimosso una copia del gene che codifica la JIP3 - dimezzando la quantità prodotta di proteina JIP3 - da topi che erano già inclini a sviluppare l'Alzheimer. Questi animali hanno prodotto più amiloide-β e hanno formato placche amiloidi più grandi, circondate da un maggior numero di assoni rigonfi.


"Nel complesso, i nostri risultati indicano che l'accumulo assonale di lisosomi nelle placche amiloidi non è un passante casuale ma un importante contributore dell'elaborazione dell'APP e della crescita delle placche di amiloide", afferma Ferguson. I fattori genetici e ambientali che impediscono il trasporto lisosomico possono quindi contribuire alla progressione dell'Alzheimer. Ad esempio, sappiamo che le lesioni cerebrali traumatiche, ritenute fattori di rischio significativi dell'Alzheimer, interrompono il trasporto lungo gli assoni e inducono il gonfiore assonale.


"L'identificazione di altre proteine ​​che funzionano a fianco della JIP3 nella regolazione del trasporto assonale, e nella maturazione dei lisosomi, potrebbe alla fine portare a strategie per modulare l'abbondanza assonale di lisosomi a fini terapeutici", afferma Ferguson.

 

 

 


Fonte: Rockefeller University Press via ScienceDaily (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Swetha Gowrishankar, Yumei Wu, Shawn M. Ferguson. Impaired JIP3-dependent axonal lysosome transport promotes amyloid plaque pathology. The Journal of Cell Biology, 2017 DOI: 10.1083/jcb.201612148

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