Lavorando con campioni di tessuti umani del cervello e con topi geneticamente modificati, dei ricercatori affermano che la carenza di proteina NPTX2 nel cervello delle persone con Alzheimer (AD) può cambiare il modello di attività neurale in modi che portano alle perdite di apprendimento e di memoria tipiche della malattia.

Questa scoperta porterà a importanti ricerche e può aiutare un giorno a sviluppare terapie nuove e migliori per l'Alzheimer e per altre forme di declino cognitivo.

La ricerca, descritta il 25 Aprile nell'edizione online di eLife, ha visto impegnati scienziati della Johns Hopkins University, insieme a colleghi dei National Institutes of Health, dell'Università della California di San Diego, della Columbia University e dell'Institute for Basic Research in Staten Island.

I grumi di proteine ​​chiamate 'placche amiloidi', presenti nel cervello delle persone con AD, sono spesso incolpate del declino mentale associato alla malattia. Ma le autopsie e gli studi con scansioni del cervello rivelano che le persone possono avere alti livelli di amiloide senza mostrare sintomi di AD, mettendo in discussione un legame diretto tra amiloide e demenza.

Questo nuovo studio dimostra che, quando la proteina NPTX2 è 'spenta' allo stesso tempo in cui l'amiloide si accumula nel cervello, vengono interrotti gli adattamenti dei circuiti essenziali perché i neuroni 'parlino all'unisono', causando il fallimento della memoria.

"Questa scoperta rappresenta qualcosa di straordinariamente interessante sul modo in cui fallisce la cognizione nell'Alzheimer umano", afferma Paul Worley MD, neuroscienziato della Johns Hopkins University e autore senior della ricerca. "Il punto chiave qui è che è la combinazione tra amiloide e poca NPTX2 che porta al fallimento cognitivo".

Il gruppo di Worley sta studiando dagli anni '90 una serie di 'primi geni immediati', così chiamati perché si attivano ​​quasi immediatamente nelle cellule del cervello non appena le persone e gli altri animali hanno un'esperienza che diventa un ricordo.

Il gene NPTX2 è uno di questi 'primi geni immediati' che è attivato e produce una proteina che i neuroni usano per rafforzare i 'circuiti' del cervello. "Quelle connessioni sono essenziali al cervello per stabilire gruppi sincronizzati di 'circuiti' in risposta alle esperienze", afferma Worley, che è anche membro dell'Istituto di Scienze Biomediche di Base. "Senza di esse, l'attivazione neuronale non può essere sincronizzata efficacemente e il cervello non può elaborare informazioni".

Worley dice che è stato incuriosito da studi precedenti che avevano indicato modelli alterati di attività nel cervello delle persone con Alzheimer. Il gruppo di Worley si è chiesto se l'attività alterata non fosse legata ai cambiamenti nella funzione dei 'primi geni immediati'.

Per ottenere risposte, i ricercatori si sono rivolti a una biblioteca di 144 campioni archiviati di tessuti umani, per misurare i livelli della proteina codificata dal gene NPTX2. Hanno scoperto che nei campioni di cervello delle persone con AD la quantità di proteine ​​NPTX2 è ridotta di ben il 90% rispetto ai campioni cerebrali di coetanei senza AD. Al contrario, le persone con placche amiloidi che non avevano mai mostrato segni di AD avevano livelli normali di NPTX2. Questo è stato lo spunto iniziale del legame tra NPTX2 e cognizione.

Studi precedenti hanno dimostrato che l'NPTX2 ha un ruolo essenziale nel cablaggio cerebrale del cervello in fase di sviluppo e nella resistenza all'epilessia sperimentale. Per studiare come i livelli inferiori alla norma di NPTX2 potrebbero essere correlati alla disfunzione cognitiva di AD, Worley e i suoi collaboratori hanno esaminato dei topi allevati senza l'equivalente del gene NPTX2 nel roditore.

I test hanno dimostrato che la mancanza di NPTX2 da sola non è sufficiente a influenzare la funzione cellulare, come testato negli spicchi di cervello. Ma poi i ricercatori hanno aggiunto ai topi un gene che aumenta la generazione di amiloide nel cervello. Nelle fette del cervello dei topi con amiloide e poco NPTX2, gli interneuroni ad alta attivazione non riuscivano a controllare i 'ritmi' del cervello importanti per la creazione di nuovi ricordi. Inoltre, un recettore del glutammato espresso di norma negli interneuroni, ed essenziale per la loro funzionalità, è risultato ridotto come conseguenza dell'eliminazione dell'amiloide e dell'NPTX2 nel topo e ridotto in modo simile nel cervello umano di AD.

Worley afferma che i risultati suggeriscono che la maggiore attività osservata nel cervello dei pazienti affetti da AD è dovuta a carenza di NPTX2, combinata con le placche amiloidi, con conseguente interruzione della funzione degli interneuroni. E se l'effetto tra NPTX2 e amiloide fosse sinergico (uno dipende dall'altro per l'effetto), questo spiegherebbe perché non tutte le persone con alti livelli di amiloide del cervello mostrano segni di AD.

Il team ha quindi esaminato la proteina NPTX2 nel liquido cerebrospinale (CSF) di 60 pazienti con AD e di 72 persone senza AD. I punteggi più bassi di memoria e cognizione trovati sui test AD standard, sono stati associati a bassi livelli di NPTX2 nel CSF. Inoltre, l'NPTX2 si correla con le misure della dimensione dell'ippocampo, un'area del cervello essenziale per la memoria, che si riduce nell'AD. In questa popolazione di pazienti, i livelli di NPTX2 erano correlati in modo più stretto alle prestazioni cognitive rispetto ai migliori biomarcatori attuali, compresa la tau (un biomarcatore di malattie neurodegenerative) e il biomarcatore A-beta-42, da lungo tempo associato all'AD. Nel complesso, i livelli NPTX2 nel CSF dei pazienti affetti da AD erano del 36-70 per cento inferiori a quelli senza AD.

"Forse l'aspetto più importante della scoperta è che la riduzione di NPTX2 sembra essere indipendente dal meccanismo che genera le placche amiloidi. Ciò significa che l'NPTX2 rappresenta un nuovo meccanismo, con forti fondamenta nella ricerca scientifica di base, che non è stato finora studiato nei modelli animali o nel contesto delle malattie umane. Ciò crea molte nuove opportunità", dice Worley.

"Una applicazione immediata può essere quella di determinare se le misure dell'NPTX2 possono essere utili come modo per selezionare i pazienti, identificando il sottoinsieme più reattivo alle terapie emergenti", afferma Worley. Ad esempio, i farmaci che distruggono l'amiloide possono essere più efficaci nei pazienti con NPTX2 relativamente elevato. Il suo gruppo sta ora fornendo reagenti alle aziende per valutare lo sviluppo di un test commerciale che misura i livelli di NPTX2.

Serve altro lavoro, aggiunge Worley, per capire perché nell'AD viene a mancare l'NPTX2 e come tale processo potrebbe essere impedito o rallentato.

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