Le cellule del sistema immunitario chiamate microglia marcate in nero.

Dopo aver subito un intervento chirurgico, i pazienti anziani spesso sperimentano una nebbia nel cervello che può durare per settimane o addirittura mesi. Per un certo tempo i ricercatori avevano pensato che questo declino cognitivo potesse essere causato dall'anestesia, ma prove crescenti suggeriscono che la causa più probabile è la maggiore infiammazione che segue l'intervento.

Ora un nuovo studio sui topi, eseguito da ricercatori della University of California di San Francisco suggerisce che infiammazione nel cervello e declino cognitivo dopo l'intervento sono attivati ​​da cellule immunitarie specializzate del cervello, chiamate microglia. Il team della UCSF ha scoperto che i topi che hanno avuto un farmaco orale sperimentale, che esaurisce temporaneamente le microglia prima di un'operazione, avevano molto meno probabilità di fallire un test di memoria diversi giorni dopo l'intervento, suggerendo un possibile nuovo approccio per prevenire la condizione negli esseri umani.

Lo studio, pubblicato ieri 6 aprile su JCI Insight, è stato condotto da Suneil Koliwad MD/PhD, assistente professore di medicina, e Mervyn Maze MD, professore di anestesia e assistenza perioperatoria alla UCSF. Koliwad studia le microglia da diversi anni, e Maze ha sviluppato il modello di topo che è stato usato per studiare gli effetti cognitivi della chirurgia.

“C'è un impatto sulla memoria nel topo modello, che rispecchia ciò che è stato osservato dagli studi sul deterioramento cognitivo post-chirurgico degli esseri umani, e noi possiamo mitigarlo con un trattamento che non riteniamo dannoso per l'animale”, ha detto Koliwad. “I topi a cui abbiamo esaurito le microglia prima dell'intervento chirurgico, ricordavano molto meglio dopo l'intervento chirurgico rispetto a quelli che non hanno ricevuto il farmaco. Inoltre, abbiamo trovato livelli molto più bassi di molecole infiammatorie nell'ippocampo, una regione del cervello che ha un ruolo chiave nella memoria”.

L'infiammazione eccessiva può innescare declino cognitivo dopo la chirurgia

Le operazioni chirurgiche nei pazienti anziani stanno diventando più comuni, e gli anestesisti ammettono sempre di più che il deterioramento cognitivo è un effetto collaterale comune dell'intervento chirurgico in questi pazienti. Alcuni studi negli ultimi anni hanno scoperto che oltre il 10% dei pazienti di chirurgia over 60 mostra un certo grado di deterioramento cognitivo tre mesi dopo l'intervento, anche se i criteri diagnostici per la condizione non sono ancora stati standardizzati, e le cause e i fattori di rischio sono ancora tutti da studiare.

In precedenza si riteneva che la disfunzione cognitiva post-operatoria fosse causata dall'anestesia profonda durante l'intervento chirurgico. Ma una crescente evidenza collega invece la condizione a una reazione infiammatoria nel cervello, che ora abbiamo capito che è una normale risposta ai traumi dei tessuti che si verificano in qualsiasi parte del corpo: anche interventi chirurgici lontani fisicamente dal cervello, come la sostituzione dell'anca, possono innescare questa risposta. Studi hanno dimostrato che quando questa infiammazione è eccessiva o troppo persistente, come può essere il caso degli anziani, la risposta normalmente protettiva può avere un impatto negativo sulla cognizione.

“Precedenti studi sulla infiammazione post-operatoria nel cervello si erano concentrati sul fatto che le cellule immunitarie circolanti invadono il cervello e contribuiscono al declino cognitivo”, ha detto Koliwad. “Sulla base della nostra nuova ricerca, ora sappiamo che proprio le microglia del cervello avviano e orchestrano questa risposta, compresa l'infiltrazione di cellule immunitarie periferiche e la perdita di memoria risultante”.

L'assenza temporanea delle microglia durante l'intervento chirurgico impedisce il declino cognitivo nei topi

Negli esperimenti condotti dai postdottorato Xiaomei Feng PhD e Martin Valdearcos PhD, i ricercatori hanno esaminato come la chirurgia influenza la cognizione nei topi le cui cellule microgliali sono state sperimentalmente esaurite. Normalmente, i topi addestrati in un compito di comportamento condizionato prima dell'intervento hanno prestazioni peggiori nel ricordare lo stesso compito tre giorni dopo l'operazione.

Quando i ricercatori hanno dato a 10 topi un trattamento farmacologico per ridurre i livelli di microglia a circa il 5% del normale per sette giorni prima dell'intervento chirurgico, hanno scoperto con sorpresa che gli animali sono stati completamente protetti da questa forma di declino cognitivo.

“Questo lavoro dimostra l'importanza centrale delle microglia come trasduttori del trauma chirurgico nella periferia”, ha detto Maze, Professore distinto di Anestesia nel Dipartimento di Anestesia e Assistenza Perioperatoria dell'UCSF. “Loro determinano le conseguenze infiammatorie e neurologiche a valle nel cervello”.

Il farmaco sperimentale utilizzato nello studio, PLX5622, è prodotto dalla Plexxikon Inc., una società biotech di Berkeley in California, e punta una molecola chiamata «fattore 1 recettore di stimolazione della colonia» (CSF1R), necessario alle microglia per sopravvivere e ricostituire o espandere il proprio numero.

E' importante notare che la deplezione delle microglia non è stata associata ad una ridotta guarigione della ferita chirurgica, o a livelli alterati di cellule e molecole immunitarie fuori del cervello, e i livelli di microglia sono tornati alla normalità due giorni dopo l'interruzione del trattamento PLX5622. Tuttavia, in questo studio i ricercatori UCSF non hanno verificato i potenziali effetti a lungo termine dell'esaurimento delle microglia oltre la settimana dopo l'intervento chirurgico.

“Il nostro piano è condurre più ricerca preclinica per esplorare il potenziale di questo approccio, nella speranza che alla fine possa dimostrare di essere clinicamente applicabile non solo nella chirurgia, ma anche in altre malattie che portano al declino cognitivo”, ha detto Koliwad.

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