Xinglong Wang, PhDE' stato solo quando Xinglong Wang PhD ha ricevuto una telefonata dal padre disperato di un figlio di mezza età con la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), che ha capito la straordinaria importanza del suo lavoro.

"Puoi aiutare a salvare la vita di mio figlio?", ha chiesto il genitore. Quel giorno, Wang, assistente professore di patologia alla Case Western Reserve University, ha sentito sulle spalle il peso della sofferenza umana.

Ma questo è un peso che Wang può sopportare. Egli potrebbe essere in procinto di ribaltare completamente la visione scientifica corrente della SLA e di altre malattie neuronali. Potrebbe essere il pioniere che costringe gli scienziati a scartare anni di dogma medico e guidare i medici verso trattamenti significativamente migliori.

Poco prima di ricevere quella telefonata, Wang aveva pubblicato uno studio su Nature Medicine (2016), dove lui e i suoi colleghi avevano dimostrato che i sintomi della SLA nei topi potrebbero essere completamente invertiti con l'infusione di un peptide a piccola molecola, il PM1. Wang ha dimostrato che il PM1, che inibisce una proteina disfunzionale mutata, la «TAR DNA-binding protein 43» (TDP-43), potrebbe alleviare la disfunzione mitocondriale e la perdita neuronale, e potrebbe migliorare in modo significativo la funzione motoria e cognitiva precedentemente compromessa dei topi.

Wang è augustiato dal fatto che il PM1 non è un farmaco validato negli esseri umani e che quindi non può ancora dare una mano al padre turbato. Tuttavia, egli è sicuro che ci sono altri farmaci, sicuri ed efficaci, in grado di mimare le azioni del PM1. Deve solo trovarne uno, in fretta.

Il team di Wang ha pubblicato uno studio nel numero di gennaio 2017 di Molecular Therapy che è visto come una conferma della rilevanza di questo percorso neurotossico, secondo l'editoriale di accompagnamento scritto da Eloise Hudry PhD, dell'Alzheimer’s Disease Research Unit della Harvard University. Questo documento conferma inoltre che l'inibizione della TDP-43 è una opzione terapeutica percorribile per trattare i disturbi neurologici, compreso l'Alzheimer.

Attualmente, la maggior parte degli scienziati non vede un legame tra SLA e Alzheimer, demenza frontotemporale (FTD), o altre forme di demenza. Per decenni la comunità medica ha attribuito i sintomi di alcuni di questi disturbi all'accumulo di placca amiloide nel cervello.

Nel documento di Nature Medicine, Wang e i suoi colleghi hanno descritto l'accumulo di TDP-43 nei mitocondri dei neuroni di topi affetti da SLA e FTD. Si è scoperto che le mutazioni associate a entrambe le malattie sono collegate alla localizzazione di TDP-43 all'interno dei mitocondri. Questa scoperta cruciale punta a una causa comune di entrambe le malattie neurologiche: la demenza e le malattie del motoneurone (tipo la SLA e il Parkinson).

Il team di Wang ha scoperto che sia la TDP-43 wild-type (WT) o naturale, che quella mutante, si legano di preferenza agli RNA messaggeri mitocondri-trascritti che codificano le subunità ND3 e ND6 del complesso respiratorio I, ne mettono in pericolo l'espressione, e causano il disassemblaggio del complesso I. Hanno quindi scoperto che la soppressione della localizzazione mitocondriale della TDP-43 sopprime la disfunzione mitocondriale e la perdita neuronale indotte da TDP-43-WT e mutanti, e migliora i fenotipi di topi transgenici TDP-43 mutanti.

Gli studi di Wang collegano la tossicità della TDP-43 direttamente alla bioenergetica mitocondriale e suggeriscono che puntare la TDP-43 può essere un approccio terapeutico promettente per trattare queste malattie apparentemente disparate.

"Il risultato ha stupito tutti nel mio laboratorio", ha detto Wang. "Anche i topi con grave deterioramento motorio e cognitivo hanno mostrato un rapido miglioramento dei sintomi della malattia dopo l'infusione del peptide PM1. I topi che prima avevano la demenza sono riusciti a imparare di nuovo i labirinti e quelli con grave compromissione motoria sono stati presto in grado di camminare normalmente. Sembrava un miracolo. Siamo rimasti sbalorditi".

Per trovare rapidamente un farmaco in grado di riprodurre in modo sicuro gli effetti del PM1, Wang e i suoi colleghi stanno studiando la biblioteca di 700 farmaci orfani approvati dalla Food and Drug Administration. Il team ha sviluppato un test che rivela rapidamente gli effetti di questi farmaci sull'accumulo di TDP-43. Una volta identificato un candidato, il percorso verso la clinica sarà notevolmente semplificato perché i farmaci sono già stati approvati dalla FDA.

"Questo processo sarà molto più veloce e meno costoso rispetto a creare un nuovo farmaco, testarlo, ottenere l'approvazione della FDA, e portarlo sul mercato", ha detto Wang. "Sappiamo che potremmo aiutare potenzialmente milioni di persone, se riuscissimo a trovare un farmaco che sradica la TDP-43 in modo sicuro ed efficace. Il modo più conveniente ed efficiente per farlo rapidamente è indagare a fondo nella libreria FDA".

Il lavoro di Wang ha catturato l'attenzione dell'Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF). Egli ha ricevuto di recente una grande sovvenzione dalla fondazione per il progetto "TDP-43 mitocondriale come target terapeutico innovativo per la FTD". Wang e i suoi colleghi sono ansiosi di trasformare le loro scoperte in terapie, e hanno iniziato a sviluppare piccole proteine ​​che impediscono alla TDP-43 di raggiungere i mitocondri nelle cellule nervose umane, richiedendo il brevetto per la molecola terapeutica utilizzata nello studio.

Attualmente non esiste un trattamento per la SLA e la FTD. L'aspettativa media di vita per le persone con nuova diagnosi di SLA è di soli tre anni, secondo l'ALS Association.

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