Un vecchio C. elegans esprime uno specifico evento di splicing alternativo marcato da una proteina fluorescente verde o rossa: a sinistra ben nutrito, a destra in restrizione dietetica. I vermi in restrizione dietetica mantengono un modello di splicing giovanile (come si vede nei giovani vermi) rispetto alla popolazione di vermi ben nutriti alla stessa età.L'invecchiamento è un fattore di rischio chiave per varie malattie croniche devastanti, ma rimangono in gran parte sconosciuti i fattori biologici che influenzano il momento e la velocità di deterioramento delle cellule nel tempo.

Ora, per la prima volta, un gruppo di ricerca guidato dall'Università di Harvard ha collegato la funzione di un componente fondamentale del macchinario cellulare (che taglia e ricongiunge molecole di RNA in un processo chiamato «splicing dell'RNA») con la longevità dei nematodi.

La scoperta mette in luce il ruolo biologico dello splicing nella durata della vita e suggerisce che la manipolazione di fattori specifici di splicing negli esseri umani potrebbe contribuire a favorire un invecchiamento sano. Lo studio è stato pubblicato online il 5 Dicembre 2016 su Nature.

"Quello che uccide i neuroni nell'Alzheimer è certamente diverso da quello che provoca le malattie cardiovascolari, ma il fattore di rischio sottostante condiviso di queste malattie è proprio l'età stessa", ha detto William Mair, assistente professore di genetica e malattie complesse alla Facoltà di Sanità Pubblica di Harvard e autore senior dello studio. "Perciò una delle grandi domande è: c'è un tema unificante che si dispiega molecolarmente dentro vari apparati e permette a queste malattie di prendere piede?"

Nell'ultimo secolo l'aspettativa di vita è aumentata drasticamente in tutto il mondo grazie ai progressi della sanità pubblica. Anche se le persone vivono generalmente più a lungo, non vivono necessariamente una vita più sana, soprattutto nelle ultime decadi. Malattie legate all'età come il cancro, le cardiopatie e le neurodegenerazioni sono ora tra i principali oneri globali per la salute, un problema che probabilmente non farà che peggiorare.

Perché il corpo (e le cellule) resti giovane, deve mantenere anche una corretta omeostasi. A livello cellulare, ciò implica mantenere il flusso di informazioni biologiche, dai geni, all'RNA, alle proteine, senza intoppi e con il giusto equilibrio.

Anche se sappiamo molto sul modo in cui le disfunzioni alle due estremità di questo processo (geni e proteine) possono accelerare l'invecchiamento, sappiamo sorprendentemente poco dell'influenza che ha sull'invecchiamento la parte centrale, che comprende lo splicing dell'RNA. Lo splicing consente a un gene di generare più proteine, ​​che possono agire in modi diversi e in parti diverse del corpo.

"Anche se sappiamo che difetti specifici di splicing possono portare a malattie, eravamo proprio incuriositi dalle de-regolazione dello splicing dell'RNA come motore del processo di invecchiamento in sé, perché in pratica non si sa nulla su questo", ha detto Mair. "In parole povere, lo splicing è un modo che hanno gli organismi di generare complessità da un numero relativamente limitato di geni".

Così Mair e i suoi colleghi, guidati dal primo autore Caroline Heintz, hanno progettato una serie di esperimenti con gli ascaridi Caenorhabditis elegans (C. elegans) per sondare le possibili connessioni tra splicing e invecchiamento. "Il C. elegans è un ottimo strumento per lo studio dell'invecchiamento in quanto i vermi vivono solo circa tre settimane, ma in quel periodo riescono a mostrare chiari segni di età. Ad esempio, perdono la massa muscolare e sperimentano un declino della fertilità e della funzione immunitaria. La loro pelle forma perfino rughe", ha spiegato Heintz.

I vermi hanno anche circa lo stesso numero totale di geni degli esseri umani e molti di questi geni sono condivisi, evolutivamente parlando, tra le due specie, rendendo il C. elegans un sistema ideale per sviscerare la biologia molecolare dell'invecchiamento.

E' importante notare che le cellule dei vermi sono trasparenti, per cui Heintz e i suoi colleghi hanno sfruttato strumenti genetici fluorescenti per visualizzare lo splicing di un singolo gene in tempo reale, per tutto il processo di invecchiamento. Gli scienziati non solo hanno osservano la variabilità a livello di popolazione - dopo cinque giorni, alcuni vermi hanno mostrato un modello giovanile di splicing, mentre altri ne hanno mostrato uno che indicava invecchiamento precoce - ma sono riusciti anche ad usare queste differenze di splicing (riflesse dalla fluorescenza) per prevedere la longevità dei singoli individui prima di eventuali segni evidenti di vecchiaia.

"Questo è un risultato molto interessante, e suggerisce che potremmo un giorno essere in grado di usare le splicing come una sorta di biomarcatore o firma precoce di invecchiamento", ha detto Heintz.

È interessante notare che, quando il team ha esaminato i vermi trattati in modo tale da aumentare la durata della vita (attraverso una tecnica nota come restrizione dietetica), hanno scoperto che il modello di splicing giovanile è stato mantenuto per tutta la vita dei vermi. Da sottolineare che il fenomeno non è limitato ad un solo gene, ma riguarda geni di tutto il genoma del C. elegans. La scoperta suggerisce che lo splicing potrebbe avere un ruolo ampio nel processo di invecchiamento, sia nei vermi che negli esseri umani.

Nell'andare più a fondo sui legami molecolari tra splicing e invecchiamento, Heintz e i suoi colleghi si sono concentrati su un particolare componente dell'apparato di splicing dei vermi, chiamato «fattore di splicing 1» (SFA-1), un fattore presente anche negli esseri umani. In una serie di esperimenti, i ricercatori hanno dimostrato che questo fattore ha un ruolo chiave nei percorsi legati all'invecchiamento. E' sorprendente che, quando lo SFA-1 è presente a livelli anormalmente elevati, è sufficiente di per sé per estendere la durata della vita.

"Questi risultati sono affascinanti, e suggeriscono che la variabilità nello splicing dell'RNA potrebbe essere una delle pistole fumanti del processo di invecchiamento", ha detto Mair. "Certo, abbiamo ancora molto da imparare, ma questo studio apre un intero nuovo percorso di indagine che potrebbe aiutare a capire come vivere non solo più a lungo, ma anche più sani".

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