Ricostruzione tridimensionale di una sinapsi. Le vescicole sinaptiche fusibili prontamente rilasciabili (blu, circa 45 milionesimi di millimetro di diametro) sono ancorate alla membrana cellulare. (Fonte: © MPI f. Experimental Medicine/ Benjamin H. Cooper)Quando i neuroni propagano rapidamente le informazioni al loro interno tramite segnali elettrici, essi comunicano tra loro in speciali punti di contatto chiamati sinapsi. Delle sostanze chimiche messaggere, i neurotrasmettitori, sono conservati in vescicole nelle sinapsi.

Quando una sinapsi si attiva, alcune di queste vescicole si fondono con la membrana cellulare e rilasciano il loro contenuto. Per garantire di non perdere del tempo prezioso, le sinapsi hanno sempre alcune vescicole facilmente sganciabili in attesa.

Con l'aiuto del microscopio elettronico a tre dimensioni e ad alta risoluzione, gli scienziati del Max Planck Institute di Medicina Sperimentale di Göttingen sono riusciti a dimostrare che queste vescicole fondibili hanno una caratteristica molto particolare: hanno già preso contatto con la membrana cellulare molto prima che avvenga la fusione effettiva.

Inoltre, il gruppo di ricerca ha anche decodificato il meccanismo molecolare che facilita il funzionamento di questo sistema di aggancio.

La fusione delle vescicole neurotrasmettitrici con la membrana cellulare comporta una stretta collaborazione tra numerosi componenti proteici, che si controllano a vicenda e garantiscono che ogni singolo «partecipante» sia sempre nel posto giusto. Questo è chiamato «macchina di fusione» e un confronto adeguato è questo: se una ruota dentata nel meccanismo dell'orologio si rompe, le lancette non si muovono. In modo simile, le molecole difettose o mancanti compromettono le operazioni sinaptiche.

Negli studi di ricerca condotti qualche anno fa, Nils Brose e il suo collega JeongSeop Rhee dell'Istituto Max Planck di Göttingen avevano già dimostrato che è gravemente difettosa la trasmissione di informazioni nelle sinapsi nei topi geneticamente modificati, in cui tutti i geni conosciuti delle proteine Munc13 o CAPS ​​erano stati spenti. Sebbene i neuroni dei topi geneticamente modificati non differiscano da quelli dei topi sani quando sono esaminati al microscopio ottico, se manca la Munc13 si arresta completamente il rilascio dei neurotrasmettitori. Le scoperte di Brose e Rhee hanno dimostrato che, per essere in grado di reagire immediatamente ai segnali in ogni momento, ogni sinapsi deve mantenere un piccolo numero di vescicole da fusione 'facilmente rilasciabili' in stand-by.

Ma come fanno le Munc13 e CAPS a convertire le vescicole in questo tipo di stato fondibile? Per rispondere a questa domanda, gli scienziati di Göttingen hanno studiato i contatti sinaptici nel dettaglio più minuto possibile. Per fare questo, i neurobiologi Cordelia Imig e Ben Cooper, che hanno lavorato con Brose e Rhee per molti anni, hanno usato un processo di congelamento ad alta pressione. Ciò comporta il congelamento rapido dei neuroni nel tessuto cerebrale ad alta pressione in modo che non si formi alcun cristallo di ghiaccio distruttivo e che resti particolarmente ben conservata la fine struttura delle cellule.

I campioni così ottenuti sono stati poi analizzati con la tomografia elettronica, una tecnica per cui le immagini di una struttura sono registrate da diverse angolazioni, come nella tomografia computerizzata in medicina. Le singole immagini possono poi essere combinate dal computer per dare un immagine ad alta risoluzione tridimensionale, di una sinapsi in questo caso (vedi immagine).

"Le nostre scoperte dimostrano che le vescicole facilmente rilasciabili nelle sinapsi sane toccano la membrana cellulare", spiega Cooper. "Tuttavia, se mancano le proteine Munc13 e CAPS​​, le vescicole non raggiungono la zona attiva e si accumulano a pochi nanometri di distanza". Con loro stupore, i ricercatori hanno osservato che anche le proteine ​​SNARE, che collaborano con le Munc13 e CAPS nelle terminazioni nervose, sono coinvolte in questo processo di espansione.

Le proteine ​​SNARE sono presenti nelle membrane cellulari e delle vescicole delle sinapsi sane e controllano la fusione delle due membrane durante il rilascio dei neurotrasmettitori. Quando una vescicola si avvicina alla membrana cellulare, le singole molecole SNARE si allineano una di fronte all'altra come i lati di una cerniera e tirano le membrane vicine tra loro in questo modo. Le vescicole attendono il segnale della pistola di partenza per fondersi in questo stato: ai blocchi di partenza, per così dire.

I risultati dei neurobiologi di Göttingen dimostrano che le proteine Munc13, CAPS e ​​SNARE allineano strettamente la vescicola e la membrana cellulare nella sinapsi, molto prima che sia dato il segnale per la fusione. Questo è l'unico modo che garantisce la trasmissione veloce e controllata delle informazioni alla sinapsi, grazie alla quale possiamo reagire specificatamente alle informazioni del nostro ambiente.

"Era evidente da tempo che le sinapsi devono essere estremamente veloci per effettuare tutte le numerose funzioni cerebrali complesse. Il nostro studio dimostra per la prima volta come questo viene gestito a livello molecolare e al livello delle vescicole sinaptiche", dice Brose.

Poiché quasi tutti i componenti proteici ​​coinvolti in questo processo hanno anche un ruolo nelle malattie neurologiche e psichiatriche, gli scienziati di Göttingen credono che la loro scoperta darà presto benefici alla ricerca medica.

Fonte:  Max-Planck-Gesellschaft  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Cordelia Imig, Sang-Won Min, Stefanie Krinner, Marife Arancillo, Christian Rosenmund, Thomas C. Südhof, JeongSeop Rhee, Nils Brose, Benjamin H. Cooper. The Morphological and Molecular Nature of Synaptic Vesicle Priming at Presynaptic Active Zones. Neuron, 2014; 84 (2): 416 DOI: 10.1016/j.neuron.2014.10.009

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