Il modello del meccanismo di trasporto flippasi ATP8A2 sviluppato dai ricercatori. La molecola flippasi è la grande zona grigia e si può vedere la molecola lipidica con la 'coda' blu, che si muove lungo un canale aperto nella proteina, che contiene anche le molecole di acqua (sfere rosse con macchie bianche). Fonte: Aarhus University.Alcuni anni fa, dei ricercatori hanno descritto una famiglia turca i cui membri si muovevano su quattro zampe. Si è scoperto che mancava loro il senso dell'equilibrio. Ciò è causato dalla rara malattia neurologica CAMRQ, che è il risultato di una mutazione nella pompa lipididica delle cellule. Dall'altra parte non si sapeva perché l'errore genetico avesse conseguenze così gravi.

La scoperta ha ispirato uno studio danese sul meccanismo di funzionamento di una pompa lipidica vitale, la cosiddetta flippasi, che trasporta i lipidi nella membrana che circonda ogni singola cellula del corpo.

Ricercatori dell'Aarhus University hanno ora presentato una ipotesi che può spiegare come funziona la flippasi, e hanno così trovato la risposta a una domanda della ricerca di base che occupa i ricercatori da anni. Lo studio è stato appena pubblicato sulla rivista scientifica PNAS.

Questione fondamentale per i ricercatori di tutto il mondo

Nelle cellule si trovano 14 diversi tipi di flippasi. I ricercatori danesi hanno proposto, in collaborazione con colleghi svizzeri e canadesi, un modello del modo in cui avviene il trasferimento di molecole lipidiche tra i due strati della membrana cellulare. I ricercatori hanno creato il modello mimando in laboratorio le mutazioni della famiglia turca su una delle flippasi (la cosiddetta ATP8A2) e hanno quindi usato le simulazioni al computer per studiare i cambiamenti strutturali della flippasi.

"Con questo modello abbiamo trovato una possibile risposta alla domanda nota come «il problema del substrato gigante». Non era stato possibile in precedenza spiegare come una proteina relativamente piccola possa trasportare grandi molecole lipidiche nella membrana. Questa domanda fondamentale ha occupato i ricercatori di tutto il mondo sin da quando è diventata nota l'esistenza e la dimensione della proteina flippasi. Con la nuova conoscenza possiamo capire come la mutazione interferisce con il meccanismo di trasporto dei lipidi e quindi, in questo modo, innescare le patologie", dice la postdottorato Anna Lindeløv Vestergaard, uno dei ricercatori dietro il progetto.

Ricerca basata sulla ricerca di un premio Nobel danese

Lo studio si basa sulla tradizione di ricerca di cui il premio Nobel Jens Christian Skou ha gettato le basi quando è diventato il primo a scoprire una funzione di pompa delle cellule nel 1950, la cosiddetta «pompa sodio-potassio».

La flippasi e la pompa sodio-potassio appartengono ad un gruppo formato da un totale di 36 differenti proteine-pompa che si trovano nelle membrane cellulari nelle cellule del corpo. Le pompe sono di vitale importanza e i difetti genetici nelle flippasi contribuiscono - oltre alla malattia della famiglia Turca - alla malattia mortale del fegato di Byler, alla sterilità involontaria e alle malattie neurologiche come ad esempio l'Alzheimer.

"14 delle 36 pompe nelle cellule sono flippasi. Anche solo per questo motivo ci sono tutte le ragioni di credere che esse abbiano un ruolo importante. Errori genetici nelle flippasi sono probabilmente la causa di molte più malattie di quelle che attualmente conosciamo. La conoscenza scientifica di base è il primo passo nel lungo termine che può portare a migliorare la diagnosi e il trattamento delle malattie che sono causate da errori in una delle flippasi", dice la postdoc Anna Lindeløv Vestergaard, continuando: "Questa nuova conoscenza può essere usata anche per lo sviluppo di nuovi farmaci poichè le flippasi possono anche trasportare farmaci liposolubili. Una volta che sapremo come il farmaco può entrare nella cellula, può essere progettato in modo che il trattamento sia più mirato ed efficace".

Passo importante verso una maggiore conoscenza

Le flippasi assicurano l'asimmetria tra i due strati lipidici nella membrana cellulare, in modo da permettere alle membrane di piegarsi, necessario perchè le cellule possano dividersi o fondersi. Questo significa anche che le flippasi sono importanti per esempio durante lo sviluppo embrionale, la fecondazione e la secrezione di ormoni delle cellule nel sangue.

"Noi ipotizziamo che il meccanismo di base che abbiamo scoperto sia universale per tutte le flippasi dell'uomo e degli animali. Quindi questo è il primo passo verso una conoscenza di gran lunga maggiore di quello che abbiamo oggi", dice il professor Jens Peter Andersen, che ha guidato lo studio in collaborazione con Anna Lindeløv Vestergaard.

Fonte:  Mette Louise Ohana in Aarhus University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: A. L. Vestergaard, J. A. Coleman, T. Lemmin, S. A. Mikkelsen, L. L. Molday, B. Vilsen, R. S. Molday, M. Dal Peraro, J. P. Andersen. Critical roles of isoleucine-364 and adjacent residues in a hydrophobic gate control of phospholipid transport by the mammalian P4-ATPase ATP8A2. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2014; 111 (14): E1334 DOI: 10.1073/pnas.1321165111

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