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Invertita steatosi epatica (fegato grasso) indotta da obesità, nei topi
Un topo normale (sinistra) vicino a uno obeso (destra). Fonte: The Jackson LaboratoryRicercatori della Johns Hopkins hanno scoperto che l'acido valproico, un farmaco ampiamente prescritto per il trattamento dell'epilessia, ha il beneficio aggiuntivo di ridurre l'accumulo di grasso nel fegato e di abbassare i livelli di zucchero nel sangue dei topi obesi. Una sintesi della loro ricerca appare nel numero di questo mese della rivista Molecular Pharmacology.
La steatosi epatica può portare a insufficienza epatica ed è spesso causata da obesità e da una dieta ricca di grassi. L'obesità è associata anche allo sviluppo di diabete di tipo 2, che sabota il controllo del corpo sui livelli di zucchero nel sangue. Come problema in rapida crescita nel mondo sviluppato, l'obesità colpisce attualmente oltre 90 milioni di americani.
Studiando i modi in cui la famiglia di enzimi citocromo P450 elabora l'acido valproico, i biochimici della Johns Hopkins hanno scoperto che può attivare la proteina AMPK, già conosciuta per essere un buon bersaglio farmacologico per il trattamento dei disturbi metabolici come il diabete di tipo 2 e dell'obesità.
Il laboratorio di Bumpus ha studiato come gli enzimi della famiglia del citocromo P450 elaborano i farmaci nelle cellule. Gli esseri umani hanno 57 enzimi di questo tipo, e molti di loro funzionano nel farmaco acido valproico. Nel corso della loro ricerca, Namandjé Bumpus, PhD, assistente professore di farmacologia, e il borsista postdottorato Lindsay Avery, PhD, hanno scoperto che l'acido valproico potrebbe attivare l'AMPK nel topo e nelle cellule del fegato umano in modo proporzionale alla dose. "E' stato interessante scoprire che l'acido valproico può attivare l'AMPK", dice Bumpus. "E ancora meglio, i suoi sottoprodotti possono attivare l'AMPK a dosi molto più basse. Questa è una qualità desiderabile se si volesse usarlo alla fine per curare le persone".
Le cellule del fegato (magenta) di topi obesi non trattati (a sinistra) contengono molte grandi gocce bianche di grasso, mentre quelle dei topi obesi trattati con acido valproico (a destra) hanno molto meno accumulo di grassi. (Per concessione di Molecular Pharmacology e Namandje Bumpus)
Sapendo che l'acido valproico è elaborato ampiamente dagli enzimi del citocromo P450, il team di ricerca ha aggiunto un inibitore del citocromo P450 al topo e alle cellule di fegato umano e ha scoperto che l'AMPK non viene attivato. Questo suggerisce che le molecole che attivano l'AMPK sono i sottoprodotti dell'acido valproico, e non l'acido valproico in sé.
Per verificare questa teoria, hanno aggiunto quattro versioni modificate chimicamente del farmaco alle cellule ed hanno scoperto che i derivati sono riusciti ad attivare l'AMPK, senza acido valproico. Infatti, hanno raggiunto maggiore attivazione dell'AMPK ad un quarantesimo della concentrazione.
Per valutare l'assorbimento e la degradazione dell'acido valproico negli organismi viventi, hanno dato il farmaco a topi obesi con elevati livelli di zucchero nel sangue, fegato grasso e rapido aumento di peso. I topi trattati hanno mostrato una diminuzione del livello di zucchero nel sangue, un calo della dimensione e dell'accumulo di grasso nel fegato, e una stabilizzazione del peso - piuttosto che quel continuo aumento di peso sperimentato dai topi non trattati.
"I miglioramenti osservati nella salute di questi topi obesi sono stati molto incoraggianti", dice Bumpus. "Speriamo di riuscire a trovare risultati simili nelle persone obese che assumono acido valproico".
Questo lavoro è stato finanziato dal National Institute of General Medical Sciences.
Fonte: Johns Hopkins Medicine.
Riferimenti: L. B. Avery, N. N. Bumpus. Valproic Acid Is a Novel Activator of AMP-Activated Protein Kinase and Decreases Liver Mass, Hepatic Fat Accumulation, and Serum Glucose in Obese Mice. Molecular Pharmacology, 2013; 85 (1): 1 DOI: 10.1124/mol.113.089755
Pubblicato in hopkinsmedicine.org (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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