Esempio di mutazione genetica: falene si sono trasformate da bianche a nere per evitare i predatori, confondendosi con le foglie annerite durante la rivoluzione industriale (Fonte: Dailymail.co.uk)Scienziati della Johns Hopkins hanno messo a punto nuovi farmaci che - almeno in un piatto di laboratorio - sembrano fermare l'impatto di una mutazione genetica che distrugge il cervello, al lavoro in alcune forme di due malattie incurabili, la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e la demenza.

Hanno fatto questa scoperta usando i neuroni che hanno creato a partire da cellule staminali conosciute come cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS), derivate dalla pelle delle persone con SLA che hanno una mutazione genetica che interferisce con il processo di produzione delle proteine necessarie alla funzione normale dei neuroni.

"Gli sforzi per il trattamento di malattie neurodegenerative hanno il più alto tasso di fallimento tra tutte le sperimentazioni cliniche", dice Jeffrey D. Rothstein, MD, Ph.D., professore di neurologia e neuroscienze alla Johns Hopkins University School of Medicine e leader della ricerca descritta online sulla rivista Neuron. "Ma con questa tecnologia iPS, pensiamo di poter puntare un sottoinsieme esatto di pazienti con una specifica mutazione, ed avere successo. E' una terapia cerebrale individualizzata, proprio il genere di cose che è stato fatto nel cancro, ma non ancora in neurologia".

Gli scienziati hanno scoperto che nel 2011 oltre il 40 per cento dei pazienti con una forma ereditaria di SLA e almeno il 10 per cento dei pazienti con la forma sporadica non ereditata, hanno una mutazione nel gene C9ORF72. La mutazione é presente molto spesso nelle persone con demenza frontotemporale, la seconda forma più diffusa di demenza dopo l'Alzheimer. La stessa ricerca sembra spiegare perché alcune persone sviluppano sia la SLA che la demenza contemporaneamente e che, in alcune famiglie, un fratello può sviluppare la SLA e un altro la demenza.

Nel gene C9ORF72 di una persona normale ci sono fino a 30 ripetizioni di una serie di sei lettere del DNA (GGGGCC), ma nelle persone con il difetto genetico la stringa può essere ripetuta migliaia di volte. Rothstein, che è anche direttore del Brain Science Institute e del Robert Packard Center for ALS Research della Johns Hopkins, ha usato la sua grande banca di linee di cellule iPS di pazienti con SLA per individuare quelle con la mutazione C9ORF72, e poi ha fatto esperimenti con loro per capire il meccanismo con il quale le "ripetizioni" causano la caratteristica morte delle cellule cerebrali della SLA.

In una serie di esperimenti, scrive Rothstein, si é scoperto che nei neuroni IPS con la mutazione è perturbato il processo di utilizzo dell'impronta del DNA, per fare l'RNA e quindi produrre proteine. Di norma, le proteine che legano l'RNA facilitano la produzione di RNA. Invece, nei neuroni iPS con il C9ORF72 mutato, l'RNA prodotto dai stringhe GGGGCC ripetute si raggruppa, guasta il lavoro agendo come carta moschicida e agguanta la parte estremamente importante delle proteine leganti il RNA, tra cui una nota come ADARB2, necessaria per la corretta produzione di molti altri RNA cellulari. Nel complesso, la mutazione del C9ORF72 induce la cellula a produrre una quantità anomala di molti altri RNA normali e rende le cellule molto sensibili allo stress.

Per contrastare questo effetto, i ricercatori hanno sviluppato un certo numero di composti chimici mirati al problema. Il composto in questione si comporta come un rivestimento che corrisponde alle ripetizioni GGGGCC (come il velcro), impedendo alle ripetizioni simili alla carta moschicida di attirare l'esca, consentendo alla proteina che lega il RNA di fare correttamente il suo lavoro.

Rothstein dice la Isis Pharmaceuticals ha aiutato a sviluppare molti dei composti studiati e, lavorando a stretto contatto con il team della Johns Hopkins, è riuscita ad iniziare i test in pazienti umani di ALS con il C9ORF72 mutato nei prossimi anni. In collaborazione con il National Institutes of Health, sono già attivi i piani per iniziare a identificare un gruppo di pazienti con la mutazione C9ORF72 per la ricerca futura.

Rita Sattler, Ph.D., assistente professore di neurologia alla Johns Hopkins e collaboratrice dello studio, dice che senza la tecnologia iPS, il gruppo avrebbe avuto difficoltà a studiare la mutazione C9ORF72. "In genere, i ricercatori progettano roditori con mutazioni che imitano i difetti umani oggetto di ricerca e poi li studiano", dice. "Ma la natura delle molteplici ripetizioni l'ha reso quasi impossibile". Le cellule iPS hanno fatto il lavoro altrettanto bene o anche meglio di un modello animale, dice la Sattler, in parte perché gli esperimenti hanno potuto essere fatti usando cellule umane.

"Una linea di cellule iPS può essere usata in modo efficace e rapido per comprendere i meccanismi della malattia e come strumento per lo sviluppo di una terapia", aggiunge Rothstein. "Ora dobbiamo vedere se i nostri risultati si traducono in un trattamento prezioso per gli esseri umani".

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Fonte: Johns Hopkins Medicine.

Riferimenti: Christopher J. Donnelly, Ping-Wu Zhang, Jacqueline T. Pham, Aaron R. Heusler, Nipun A. Mistry, Svetlana Vidensky, Elizabeth L. Daley, Erin M. Poth, Benjamin Hoover, Daniel M. Fines, Nicholas Maragakis, Pentti J. Tienari, Leonard Petrucelli, Bryan J. Traynor, Jiou Wang, Frank Rigo, C. Frank Bennett, Seth Blackshaw, Rita Sattler, Jeffrey D. Rothstein. RNA Toxicity from the ALS/FTD C9ORF72 Expansion Is Mitigated by Antisense Intervention. Neuron, 2013; 80 (2): 415 DOI: 10.1016/j.neuron.2013.10.015

Pubblicato in hopkinsmedicine.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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