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Ricerche

Costruire dal disordine: la versatilità che permette alle proteine di fare il loro lavoro

Peter Wright, Ashok Deniz, Josephine Ferreon e Allan Chris FerreonPeter Wright (dietro, sinistra), Ashok Deniz (dietro, destra), Josephine Ferreon (davanti, sinistra) e Allan Chris Ferreon, ricercatori dello Scripps Research Institute, autori dello studio pubblicato da Nature. Credit: The Scripps Research Institute.Molte proteine funzionano come coltellini svizzeri, inserendo varie funzioni nelle loro strutture elaboratamente piegate.

Alcune proteine riescono, un po' misteriosamente, a eseguire vari compiti contemporaneamente anche con una struttura non piegata e floscia, "intrinsecamente disordinata".


Nel numero di questa settimana di Nature, gli scienziati del Scripps Research Institute (TSRI) riferiscono la loro scoperta dell'espediente importante che usa una proteina intrinsecamente disordinata (IDP) ben nota, per espandere e controllare la sua funzionalità.


"Abbiamo trovato quello che probabilmente è un meccanismo generale con cui le IDP modulano la loro attività"
, dice Peter E. Wright, professore del TSRI, ricercatore "Cecil H. & Ida M. Green" in ricerca biomedica e membro dello Skaggs Institute for Chemical Biology del TSRI. Wright è il ricercatore senior dello studio, insieme ad Ashok A. Deniz, professore associato del TSRI.


Lo studio si è concentrato su una IDP conosciuta come adenovirus "oncoproteina dell'inizio della regione 1A" (E1A). Un adenovirus inizia a produrre copie dell'E1A poco dopo aver infettato una cellula. Le proteine E1A interagiscono con una varietà di molecole cellulari cruciali per sovvertire rapidamente l'apparato di replicazione della cellula a beneficio del virus.

 

Collegamento alle malattie

Vale la pena studiare l'E1A non solo perché facilita le infezioni da adenovirus, ma anche perché è un ottimo esempio di IDP. Tali proteine spesso hanno un ruolo eccessivo nelle cellule, come "snodi molecolari" cruciali all'interno di reti di interazione proteica molto grandi. Le IDP includono anche proteine ​collegate alle principali malattie, che comprendono la proteina p53 di soppressione del tumore, la proteina alfa sinucleina del Parkinson, e le proteine amiloide-beta e tau dell'Alzheimer.


Le strutture semplici e flessibili delle IDP sono spesso promiscuamente "appiccicose", fatto che, in linea di principio, spiega perché hanno vari partner molecolari. Ma le IDP non si connettono volenti o nolenti ad altre proteine, e gli scienziati si sono chiesti come regolano le loro diverse interazioni.


Il laboratorio di Wright ed altri hanno studiato queste interazioni con una tecnica chiamata spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR). Tuttavia, la viscosità intrinseca delle E1A implica che esse tendono ad aggregarsi con concentrazioni non contrastanti sulla NMR, rendendo perciò problematico questo metodo di analisi. (La maggior parte delle proteine, piegandosi in forme complesse, nascondono bene le loro piccole parti vischiose).

 

Una tecnica sensibile

Per il nuovo studio, Wright ed i suoi colleghi si sono rivolti a Deniz, il cui laboratorio è specializzato nell'uso di tecniche di avanguardia sensibili per studiare la dinamica delle proteine disordinate e di altre molecole biologiche. Una di queste tecniche (un metodo di ottica quantistica chiamato FRET a singola molecola) utilizza un minuscolo sistema a segnale fluorescente per registrare la distanza tra le parti selezionate di una proteina.


In effetti questo consente agli investigatori di monitorare in tempo reale i cambiamenti di forma dell'E1A (caratterizzati dal laboratorio di Wright in un lavoro precedente) che segnano i suoi rapidi accoppiamenti e separazioni con altre proteine. "La tecnica è abbastanza sensibile da essere utilizzata in concentrazioni di proteine estremamente basse, focalizzandola anche su singole proteine E1A per evitare la perdita di informazioni derivante dalla solita media dei risultati su più proteine", ha detto Deniz.


I borsisti post-dottorato Allan Chris M. Ferreon e Josephine C. Ferreon, dei laboratori di Deniz e di Wright rispettivamente, hanno usato il metodo FRET a singola molecola per vedere in dettaglio i punti di forza ("affinità") con cui l'E1A si lega a due dei suoi più importanti partner proteici. Mappando il modo in cui queste affinità di legame cambiano in condizioni diverse, sono riusciti ad ottenere conoscenze fondamentali sul modo in cui l'E1A gestisce le sue molteplici interazioni.

 

Raggiungere la complessità

Per prima cosa, come molte proteine ripiegate, l'E1A risulta impiegare un meccanismo di regolazione di base chiamato regolazione allosterica: quando una proteina partner si lega ad una parte della struttura dell'E1A, essa cambia la capacità dell'altro grande sito di legame sulla E1A di impegnare altri partner.


Per la maggior parte delle proteine che utilizzano l'allosterismo, questo cambiamento rende più probabile la legatura del partner nell'altro sito ("cooperatività positiva"). Per una minoranza, la rende meno probabile ("cooperatività negativa"). Ma è risultato che l'E1A ha capacità di cooperatività positiva oppure negativa tra le due principali regioni di legame, a seconda che la terza parte della proteina sia occupata. "L'allosterismo stesso è un meccanismo per modulare le funzioni di una proteina, e qui si dimostra che l'E1A la porta ad un altro livello, modulando l'allosterismo, cioè in effetti modulando la modulazione", dice Josephine Ferreon.


La scoperta contribuisce a spiegare come l'E1A genera e gestisce la sua complessità funzionale, una complessità che per le proteine virali sembra particolarmente necessaria, considerando quanto sono piccoli i genomi virali in confronto a quelli dei loro ospiti animali. Inoltre, alcuni dei principali partner di legame dell'E1A nelle cellule infettate sono a loro volta IDP di tipo snodo. "Così ora la complessità aumenta e si può vedere come le proteine, tipo le E1A, riescono a fare così tanto e così velocemente all'interno di una cellula", dichiara Allan Ferreon.


Wright considera lo studio come l'inizio di una linea efficace di indagine con tecniche sensibili come la FRET a singola molecola. "Il fatto che siamo in grado di aggirare i soliti ostacoli tecnici relativi alle IDP e a fare questi esperimenti sulla singola molecola ci apre davvero la porta allo studio sulle interazioni tra snodi di IDP", ha detto. E Deniz conclude: "Studieremo sicuramente di più queste proteine​-snodo, e penso che scopriremo gli altri principi fondamentali con cui esse ottengono strati complessi di regolazione e funzione biologica".


Lo studio è stato finanziato dal National Institutes of Health e dallo Skaggs Institute for Chemical Biology del TSRI.

 

 

 

 

 


Fonte: Scripps Research Institute.

Riferimento: Allan Chris M. Ferreon, Josephine C. Ferreon, Peter E. Wright, Ashok A. Deniz. Modulation of allostery by protein intrinsic disorder. Nature, 2013; 498 (7454): 390 DOI: 10.1038/nature12294

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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