Ricerche

Nei pazienti con malattie neurologiche come il morbo di Alzheimer (MA) e la sclerosi multipla, le cellule immunitarie nel cervello chiamate microglia, che di norma hanno funzioni benefiche, diventano dannose per i neuroni, portando alla disfunzione cognitiva e alla compromissione motoria. Queste cellule immunitarie dannose possono anche contribuire al declino cognitivo legato all'età nelle persone senza demenza.

Da tempo gli scienziati cercano di individuare gli scatenanti responsabili di trasformare le microglia da buone in cattive, e il loro esatto contributo nelle malattie. Se potessero identificare ciò che rende tossiche le microglia, potrebbero trovare nuovi modi per trattare le malattie neurologiche.

Ora, ricercatori dei Gladstone Institutes, guidati da Katerina Akassoglou PhD, hanno dimostrato che l'esposizione a perdite di sangue nel cervello accende dei geni dannosi nelle microglia, trasformandole in cellule tossiche che possono distruggere i neuroni.

Gli scienziati hanno scoperto che una proteina del sangue chiamata fibrina - che normalmente aiuta la coagulazione del sangue - è responsabile dell'accensione dei geni dannosi nelle microglia, sia nel MA che nella sclerosi multipla. I risultati, pubblicati su Nature Immunology, suggeriscono che il contrasto alla tossicità del sangue causata dalla fibrina può proteggere il cervello dall'infiammazione dannosa e dalla perdita di neuroni nelle malattie neurologiche.

"Il nostro studio chiarisce, per la prima volta, come il sangue che perde nel cervello dirotta il sistema immunitario del cervello causando effetti tossici nelle malattie del cervello", afferma la Akassoglou, che è anche direttrice del Center for Neurovascular Brain Immunology ai Gladstone, e prof.ssa di neurologia all'Università della California di San Francisco (UCSF). "Capire il modo in cui il sangue influenza il cervello potrebbe aiutarci a sviluppare trattamenti innovativi per le malattie neurologiche".

Effetti specifici delle proteine ​​del sangue

Gli individui con malattie neurologiche come il MA e la sclerosi multipla hanno anomalie all'interno della vasta rete di vasi sanguigni nel cervello, che permettono alle proteine ​​del sangue di penetrare nelle aree cerebrali responsabili delle funzioni cognitive e motorie. Le perdite di sangue nel cervello si verificano presto e sono correlate a una prognosi peggiore in molte di queste malattie.

Per comprendere quali proteine ​​nel sangue influenzano i cambiamenti genetici e proteici ​​nelle cellule immunitarie, la Akassoglou e il suo team hanno adottato un approccio sistematico per determinare in che modo la perdita delle proteine chiave ​​del sangue - come albumina, complemento e fibrina - influenzano le cellule immunitarie nei topi.

Essi hanno analizzato l'effetto delle proteine ​​del sangue con tecnologie molecolari e computazionali avanzate in collaborazione con Nevan Krogan PhD, ricercatore senior dei Gladstone e direttore del Quantitative Biosciences Institute dell'UCSF e Alex Pico PhD, investigatore di ricerca e direttore del Bioinformatics Core dei Gladstone.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno scoperto che diverse proteine ​​del sangue attivano processi molecolari distinti nelle microglia. Inoltre, hanno chiarito che è la fibrina a guidare le attività geniche e proteiche ​​uniche che rendono tossiche le microglia per i neuroni. Le altre proteine ​​del sangue testate non erano granché responsabili di questi effetti tossici.

"Abbiamo combinato strumenti all'avanguardia per cogliere un'ampia immagine di tutti i processi delle microglia innescati da proteine distinte ​​del sangue", afferma Andrew Mendiola PhD, scienziato nel laboratorio di Akassoglou e primo autore dello studio. "È emersa la fibrina, poiché ha innescato una drastica risposta genica nelle microglia, che rispecchiava le firme geniche identificate nelle malattie neurologiche croniche come il MA".

Nelle ricerche precedenti, la Akassoglou e il suo team avevano scoperto che la fibrina può attivare le microglia e promuovere il deterioramento cognitivo nei topi. In effetti, i ricercatori sono riusciti a restringere la cattiva influenza della fibrina a una specifica regione infiammatoria della proteina, regione che non influisce sul ruolo critico della fibrina nella coagulazione del sangue.

Nel nuovo studio, il team ha dimostrato che la rimozione di quella regione infiammatoria ha ridotto la capacità della fibrina di attivare i geni tossici delle microglia e ha ripristinato le funzioni protettive di queste cellule immunitarie.

Implicazioni per malattie neurologiche e terapie

Per valutare se i loro risultati sono rilevanti per le malattie, i ricercatori hanno usato una tecnica da loro sviluppata per identificare le attività geniche tossiche nelle cellule dei topi modello di MA e di sclerosi multipla. In entrambi i tipi di modelli, la fibrina ha attivato i geni di microglia coinvolti nella neurodegenerazione e nello stress ossidativo, già collegati sia al MA che alla sclerosi multipla.

"Pensiamo che, in diverse malattie neurologiche, i depositi di fibrina in siti di perdite di sangue possano guidare risposte immunologiche tossiche", afferma Mendiola. "Identificare approcci per inibire selettivamente queste risposte tossiche potrebbe essere una svolta per il trattamento delle malattie".

Il laboratorio della Akassoglou ha già sviluppato uno di questi farmaci, un anticorpo monoclonale terapeutico contro il dominio infiammatorio della fibrina. L'anticorpo blocca gli effetti dannosi della fibrina senza effetti avversi sulla coagulazione del sangue e protegge i topi dalla sclerosi multipla e dal MA. Una versione umanizzata di questa immunoterapia della fibrina è ora in un esperimento clinico di fase 1 sulla sicurezza.

"La neutralizzazione della tossicità del sangue potrebbe proteggere il cervello dall'infiammazione dannosa e ripristinare le connessioni neuronali richieste per le funzioni cognitive", afferma la Akassoglou. "Puntando la fibrina, possiamo bloccare le cellule tossiche di microglia senza influire sulle loro funzioni protettive nel cervello".

Lo studio ha generato un ampio numero di dati molecolari che ora sono liberamente disponibili per altri ricercatori. L'atlante ad accesso aperto del modo in cui il sangue influenza il cervello potrebbe essere ulteriormente analizzato per rivelare altre funzioni delle proteine ​​del sangue e supportare la scoperta di nuovi farmaci e biomarcatori.

"Questi risultati entusiasmanti cambiano il modo in cui pensiamo alle proteine ​​del sangue, da astanti secondarie a guide primarie di danno nel cervello", afferma Lennart Mucke MD, direttore del Glastone Institute of Neurological Disease. “Il meccanismo identificato in questo studio potrebbe essere al lavoro in una gamma di condizioni neurologiche che coinvolgono perdite di sangue nel cervello, compresi i disturbi neurodegenerativi, le malattie autoimmuni, l'ictus e la lesione cerebrale traumatica. Quindi hanno implicazioni terapeutiche di vasta portata".