Alcune malattie, incluso il morbo di Alzheimer (MA), sono attualmente considerate 'non trattabili farmacologicamente' perché i farmaci tradizionali a piccole molecole non possono interferire con le proteine responsabili di queste malattie. Ma una nuova tecnica che punta specificamente e spezza alcune proteine - piuttosto che interferire con loro - può offrire un percorso verso il trattamento.
I ricercatori, nello studio pubblicato su ACS Central Science, hanno progettato, per la prima volta, un composto che punta e abbatte una proteina modificata post-traslazionalmente, associata strettamente al MA. Hanno esaminato la degradazione di proteine puntate (TPD, targeted protein degradation) come modo per arrivare a proteine difficili da trattare, vale a dire quelle per le quali falliscono gli inibitori o altre tecniche convenzionali.
Sebbene questi degradatori si siano dimostrati un po' promettenti all'inizio, le cose possono complicarsi se le proteine subiscono una 'post-elaborazione' (modifiche post-translazionali) dopo essere state formate. Finora, nessuna tecnica TPD è stata in grado di puntare questo tipo di proteina.
Una proteina la cui rottura darebbe grandi vantaggi è la p38, che è coinvolta in diversi percorsi di segnalazione cellulare ed è legata allo sviluppo del MA. Sebbene ci siano stati tentativi precedenti focalizzati sulla P38 di trattare la malattia, incluso un farmaco candidato che ha passato due fasi di studi clinici, tutti hanno avuto effetti collaterali e poca efficacia.
Ma come molte proteine, la p38 subisce modifiche post-traslazionali, compresa la fosforilazione, formando la p-p38. Questo processo aggiunge un gruppo di fosfato alla proteina, attivandola e cambiandone la forma. Al contrario, analizzando accuratamente questa forma, il trattamento potrebbe essere reso più specifico.
Quindi, gli autori dello studio hanno cercato, per la prima volta, di creare un degradatore di proteine che potesse puntare e scomporre la p-p38 e offrire potenzialmente una nuova strada per il trattamento del MA. Il team ha selezionato diversi composti specifici per la p-p38, trovando infine il PRZ-18002, che induce selettivamente la degradazione di p-p38 sia su proteine simili che sulla sua forma inattiva. In effetti, il PRZ-18002 ha mantenuto la sua selettività anche se testato contro 96 diverse chinasi proteiche simili alla p38.
Quando introdotto nel cervello di topi modello del MA, il composto ha sotto-regolato il percorso p38, migliorando le capacità cognitive, incluso il ragionamento spaziale e la chimica del cervello legata alla malattia, come l'accumulo di placche di amiloide-beta. I ricercatori affermano che questo lavoro potrebbe un giorno fornire un nuovo trattamento per il MA e aprire opportunità per futuri trattamenti anche di altre malattie che coinvolgono proteine modificate.
Fonte: American Chemical Society (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: S Hwan Son, ...[+9], Nam-Jung Kim. Chemical Knockdown of Phosphorylated p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) as a Novel Approach for the Treatment of Alzheimer′s Disease. ACS Central Science, 2023, DOI
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