Ricerche

L'inibizione di un importante percorso di segnalazione nelle cellule immunitarie residenti del cervello può calmare l'infiammazione del cervello e quindi rallentare il processo di malattia nel morbo di Alzheimer (MA) e in alcune altre malattie neurodegenerative, secondo uno studio svolto alla Weill Cornell Medicine. I risultati indicano la possibilità di nuove strategie terapeutiche contro le malattie neurodegenerative, che sono relativamente comuni negli anziani e che non hanno ancora trattamenti efficaci e modificanti della malattia.

L'infiammazione cerebrale, in particolare quella che deriva dall'attivazione delle cellule immunitarie nel cervello chiamate microglia, è una caratteristica comune nota delle malattie neurodegenerative. La diffusione di aggregati anormali, 'grovigli' filamentosi, di una proteina neuronale chiamata tau è un'altra caratteristica frequente di questi disturbi.

Nello studio apparso il 12 aprile su Nature Communications, i ricercatori hanno dimostrato che i grovigli di tau aiutano a innescare l'attivazione infiammatoria delle microglia, tramite un percorso di segnalazione multifunzione chiamato 'percorso NF-κB'. L'inibizione della segnalazione microgliale NF-κB in topi modello di MA basato su tau, ha ampiamente tirato fuori le cellule immunitarie dal loro stato infiammatorio e ha invertito i problemi di apprendimento e di memoria degli animali.

"Le nostre scoperte suggeriscono che limitare il NF-κB sovra-attivo può essere una buona strategia terapeutica nel MA e in altre malattie neurodegenerative mediate dalla tau", ha detto l'autrice senior dott.ssa Li Gan, direttrice dell'Istituto di Ricerca sul MA e professoressa distinta di malattie neurodegenerative alla Weill Cornell Medicine.

I grovigli tau si trovano all'interno dei neuroni nelle aree del cervello interessate, nel MA, nel Parkinson, nella malattia di Pick, nella paralisi progressiva sopranucleare, nella demenza frontotemporale e in altre malattie neurodegenerative. Gli esperimenti hanno dimostrato che i grovigli, se iniettati in cervelli animali, possono scatenare la formazione di nuovi grovigli, creando una reazione a catena in cui i grovigli si diffondono ad altre regioni del cervello. Gli studi autoptici nel MA e in altre 'taupatie' indicano che questa diffusione di grovigli spesso è correlata strettamente al progresso della malattia.

Il ruolo preciso del grovigli nel danneggiare le cellule cerebrali non è mai stato completamente compreso, e tuttavia studi precedenti avevano suggerito che i grovigli di tau possono interagire con le microglia, in un modo che le spinge in uno stato infiammatorio e associato alla malattia. In questo stato infiammato, le microglia, che normalmente cercano di consumare i grovigli di tau, diventano relativamente inefficienti in questa funzione. Gran parte della tau finisce per non essere digerita ma, piuttosto, sputata fuori dalle microglia, in forme che tendono a seminare nuovi grovigli.

Nel nuovo studio, la dott.ssa Gan e il suo team hanno trovato prove, dagli esperimenti su coltura cellulare e sui topi, che i grovigli tau spingono la microglia in questo stato infiammatorio collegato alla malattia attivando principalmente il percorso di segnalazione NF-κB all'interno di essi. Nei topi modello di MA con grovigli tau guidati principalmente da tau seminata, hanno dimostrato che mantenere iperattivo il percorso NF-κB nelle microglia aumenta la semina e la diffusione dei grovigli, inducendo ulteriore attivazione dell'NF-κB. Al contrario, l'interruzione dell'NF-κB blocca questo ciclo vizioso, e riduce notevolmente la diffusione dei grovigli.

In topi modello diverso di tau, con i grovigli tau formati nei neuroni invecchiati, i ricercatori hanno dimostrato che la disattivazione dell'NF-κB microgliale ha tirato fuori quasi interamente le microglia dal loro stato infiammatorio, associato alla malattia, ripristinando un aspetto molto più normale delle cellule e del modello di attività genica. Questo cambiamento, che impedisce alle microglia di sputare i semi tossici di tau, ha sorprendentemente impedito deficit cognitivi/della memoria cruciali che i topi sviluppano di norma in questo modello.

"Presi insieme, i nostri esperimenti suggeriscono che gli effetti tossici della tau sulla cognizione richiedono la segnalazione microgliale NF-κB", ha dichiarato la coautrice senior dott.ssa Wenjie Luo, prof.ssa associata di ricerca nelle neuroscienze della Weill Cornell.

Negli ultimi due decenni, molti trattamenti sperimentali di MA si erano proposti di rallentare o interrompere il processo di malattia puntando le placche di amiloide e, più recentemente, i grovigli di tau. Finora, tutti questi sforzi sono falliti negli studi clinici su larga scala. I nuovi risultati suggeriscono che farmaci futuri che domano la segnalazione microgliale NF-κB sovrattiva potrebbero funzionare meglio, ha detto la dott.ssa Gan.

Il suo laboratorio sta proseguendo con ulteriori ricerche per dettagliare con più precisione come la segnalazione microgliale NF-κB, che influisce sulle attività di almeno centinaia di altri geni microgliali, deteriora i neuroni e porta ai deficit cognitivi e di memoria. I ricercatori indagheranno sul modo di contenere aspetti specifici della segnalazione sovra-attiva NF-κB senza influire sulla funzione normale delle cellule immunitarie del cervello.