Ricerche

Usando una nuova metodologia, ricercatori dell'Università del Kentucky (UK) hanno mappato le variazioni delle catene di zucchero attaccate alle proteine ​​cerebrali di individui deceduti, che erano sani o con morbo di Alzheimer (MA).

Al momento non sono disponibili trattamenti efficaci per il MA, e quindi sono indispensabili nuovi approcci per prevenire la progressione di questa malattia neurologica devastante.

I laboratori di Ramon Sun PhD (assistente professore di neuroscienze e ricercatore del Markey Cancer Center) e di Matthew Gentry PhD (professore di Biochimica Molecolare e cellulare e direttore della Lafora Epilepsy Cure Initiative) alla UK, hanno sviluppato un nuovo metodo di scansione per identificare schemi specifici delle molecole di zucchero che sono collegate alle proteine ​​all'interno di un tessuto.

La forma di attaccamento dello zucchero che hanno studiato è chiamata N-[[glicosilazione]]. Hanno usato questa metodologia per analizzare questo 'codice di zucchero' nel cervello di due topi modello di MA e in quello di individui che sono morti dalla demenza.

I topi modello che hanno studiato rappresentano due diverse patologie comuni nei pazienti di MA: in uno, i topi accumulano la proteina amiloide-beta (Aβ) nel cervello; nell'altro, i topi accumulano forme anomali della proteina tau nel cervello. Nonostante avessero diverse patologie sottostanti, entrambi i topi modello hanno mostrato una maggiore N-glicosilazione sia nella corteccia frontale che nell'ippocampo.

Hanno anche analizzato i campioni presi da cervelli di tre coetanei e di tre pazienti con MA di tipo Aβ. Come il cervello dei topi, c'era una maggiore glicosilazione nella regione della corteccia frontale nel cervello dei pazienti di MA. Tuttavia, al contrario di quanto osservato nei topi, le regioni dell'ippocampo dei pazienti di MA avevano una N-glicosilazione ridotta.

I risultati definiscono differenze specifiche regionali tra la corteccia frontale e l'ippocampo nei pazienti di MA umani e i controlli abbinati. Nello specifico, è stata osservata più glicosilazione cattiva nelle regioni della corteccia frontale del cervello di MA e meno N-glicosilazione nelle regioni dell'ippocampo. Questo studio evidenzia anche una differenza fondamentale nei modelli di glicosilazione delle proteine ​N-collegate nella regione dell'ippocampo tra i topi modello di MA e i pazienti umani.

"Questo studio aiuterà potenzialmente a sviluppare nuove direzioni di ricerca, nuovi obiettivi terapeutici e la valutazione dei biomarcatori per un futuro trattamento e la diagnosi del MA", ha detto Sun. Questo lavoro è stato pubblicato di recente su Alzheimer's & Dementia.

L'importanza di capire gli schemi di N-glicosilazione e la regolamentazione di questo processo biochimico nel cervello è il tema di una revisione di Sun e Gentry, e dei loro team, pubblicata in Trends in Endocrinology & Metabolism. La biosintesi delle catene di zucchero proteica N-collegate è un ramo sotto-studiato del metabolismo del glucosio. All'interno delle cellule, il glucosio può essere usato per la produzione di energia o per costruire catene di zuccheri complesse che modificano proteine ​​o lipidi. Questi processi competono per una fonte finita di glucosio nelle cellule.

"Nel sistema nervoso centrale, la glicosilazione delle proteine ​​N-collegate è fondamentale sia per i neuroni che per le cellule gliali", ha dichiarato Tara Hawkinson, dottoranda alla UK e prima autrice di questo studio.

Questo processo controlla molti aspetti delle proteine ​​chiave coinvolte nell'attività neuronale. La glicosilazione aberrante può guidare la disfunzione e la morte dei neuroni. Di conseguenza, la glicosilazione ​​alterata delle proteine può contribuire a vari tipi di disturbi neuronali, che vanno da quelli associati alla perdita di neuroni, come il MA e il Parkinson, a quelli associati a connessioni neuronali difettose, come la schizofrenia e i disturbi neurologici dello sviluppo.

I metodi sviluppati dai laboratori di Sun e di Gentry per la valutazione della distribuzione spaziale del codice di zucchero dei modelli di N-glicosilazione nel cervello consentiranno ai ricercatori di porre domande chiave su come questi modelli sono modificati nelle condizioni patologiche.

"Con questi progressi metodologici, possiamo cominciare a rispondere alle domande relative a come le cellule cerebrali coordinano il metabolismo del glucosio per bilanciare i bisogni energetici e le esigenze di glicosilazione, come le alterazioni nel codice di zucchero contribuiscono ai disturbi neurologici e iniziare a sviluppare terapie per affrontare questi problemi", ha detto Gentry.