Esperienze e opinioni
Neurologo Scott Small: perché i farmaci non possono fermare l'Alzheimer
Un nuovo modello di Morbo di Alzheimer (MA) - suggerito da scienziati del Medical Center della Columbia University e della Weill Cornell Medicine - può spiegare perché le sperimentazioni cliniche dei farmaci potenziali di MA hanno un tasso alto di fallimenti.
Con il co-autore Scott Small MD, professore di neurologia e direttore del Centro Ricerca Alzheimer nell'Istituto Taub del CUMC, abbiamo parlato di questa teoria, pubblicata in Trends in Neuroscience.
Domanda: Spiega il tuo nuovo modello per l'Alzheimer.
Risposta: Un buon esempio è il sistema di stazioni ferroviarie. I neuroni sono costituiti da diversi compartimenti, chiamati a volte stazioni. Le proteine vengono continuamente trasportate da un compartimento all'altro, e questo processo è chiamato 'traffico delle proteine'.
La salute dei neuroni, più che per altre cellule, dipende dal traffico delle proteine dentro e fuori una specifica stazione: l'endosoma. Nel mondo di un neurone l'endosoma è la Stazione Centrale. Il nostro modello propone che gli ingorghi di traffico dentro e fuori l'endosoma sono il difetto primario all'interno dei neuroni, che porta all'MA.
D: Quali sono le prove disponibili del nuovo modello?
R: Per sviluppare modelli causali per disturbi complessi come l'MA dobbiamo incastrare vari pezzi di prova, come in un puzzle. Il nostro modello si basa su tre serie di studi principali: (1) studi genetici che hanno identificato nuovi geni causa di MA, che portano a ingorghi del traffico; (2) studi che hanno individuato i difetti del traffico nella parte del cervello più vulnerabile all'MA; e (3) gli studi cellulari che mostrano che gli ingorghi del traffico endosomale fanno ammalare i neuroni e, in ultima analisi, li uccidono.
D: Cosa dice il tuo modello sui depositi di proteina amiloide, considerati da molto tempo causa primaria di MA?
R: Il nuovo modello non nega l'importanza dell'amiloide. Al contrario noi proponiamo che l'amiloide all'interno dei neuroni è uno dei colpevoli perché provoca gli ingorghi di traffico. Ciò differisce dalla 'ipotesi amiloide' originale, che sostiene che sono i depositi amiloidi all'esterno dei neuroni a guidare principalmente la malattia.
D: Il tuo modello ha fatto un po' di luce sugli studi clinici precedentemente falliti?
R: Noi crediamo di si. La maggior parte dei farmaci sperimentati in studi clinici puntano l'amiloide che si accumula fuori dei neuroni. Il nostro modello prevede che questo sito di accumulo di amiloidi sia solo il 'fumo' e non il 'fuoco'. In questa situazione, eliminare semplicemente il fumo non può spegnere il fuoco, o, in altre parole, la gran parte di questi farmaci non potrà alleviare l'ingorgo del traffico.
D: Il tuo modello come può orientare i futuri approcci terapeutici?
R: Il nostro modello fa due previsioni forti. Il primo è che potrebbero funzionare gli approcci terapeutici che puntano l'amiloide all'interno dei neuroni. Tuttavia, gli studi suggeriscono che gli ingorghi del traffico possono avvenire indipendentemente dall'amiloide. Quindi il nostro modello prevede che gli approcci terapeutici progettati per eliminare gli ingorghi del traffico all'interno dei neuroni siano i più promettenti terapeuticamente.
Fonte: Columbia University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Scott A. Small, Sabrina Simoes-Spassov, Richard Mayeux, Gregory A. Petsko. Endosomal Traffic Jams Represent a Pathogenic Hub and Therapeutic Target in Alzheimer’s Disease. Trends in Neurosciences, Vol. 40, Issue 10, p592–602. DOI: 10.1016/j.tins.2017.08.003
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