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Mappati i cambiamenti genetici dietro il declino cognitivo e cerebrale della vecchiaia
Il morbo di Alzheimer (MA) condivide alcune somiglianze chiave con un invecchiamento sano, secondo un nuovo modello matematico descritto in uno studio pubblicato su eLife. Il modello fornisce informazioni uniche sulle alterazioni biologiche multiscala nel cervello anziano e neurodegenerativo, con implicazioni importanti per identificare gli obiettivi futuri del trattamento per il MA.
I ricercatori hanno sviluppato il loro modello matematico usando una gamma di dati biologici, dalle informazioni 'microscopiche' sull'attività dei geni, alle informazioni 'macroscopiche' sull'onere delle proteine tossiche (tau e amiloide) nel cervello, la sua funzione neuronale, il flusso cerebrovascolare, il metabolismo e la struttura del tessuto ottenuta da scansioni molecolari PET e a risonanza magnetica.
Il primo autore Quadri Adewale, dottorando del Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia della McGill University in Canada, spiega:
"Sia nell'invecchiamento che nella ricerca sulla malattia, la maggior parte degli studi incorpora misurazioni del cervello in scala micro o macroscopica, evitando di rilevare le relazioni causali dirette tra diversi fattori biologici a diverse risoluzioni spaziali. Volevamo combinare misurazioni dell'attività genetica nell'intero cervello con i dati di scansione clinica in un modello completo e personalizzato, che poi abbiamo convalidato nell'invecchiamento sano e nel MA".
Lo studio ha coinvolto 460 persone che hanno avuto almeno quattro diversi tipi di scansione del cervello in quattro momenti diversi nell'ambito della coorte Alzheimer’s Disease Neuroimaging. Tra i 460 partecipanti, 151 sono stati identificati clinicamente come asintomatici o sani di controllo (HC, healthy controls), 161 con lieve deterioramento cognitivo iniziale (EMCI, early mild cognitive impairment), 113 con lieve deterioramento cognitivo avanzato (LMCI, late mild cognitive impairment) e 35 con MA probabile.
I dati di queste scansioni multimodali sono stati combinati con quelli sull'attività genetica dell'Allen Human Brain Atlas, che fornisce dettagli sull'espressione genica dell'intero cervello per 20.267 geni. Il cervello è stato quindi suddiviso in 138 diverse regioni di materia grigia per combinare i dati genetici con i dati strutturali e funzionali dalle scansioni.
Il team ha quindi esaminato le relazioni causali tra i modelli genetici spaziali e le informazioni dalle loro scansioni, e incrociato tutto questo con i cambiamenti legati all'età della funzione cognitiva. Hanno scoperto che la capacità del modello di prevedere la portata del declino della funzione cognitiva era più alta per il MA, seguita in ordine dal declino meno pronunciato nella cognizione (LCMI, ECMI) e infine dai controlli sani. Ciò dimostra che il modello può riprodurre i singoli cambiamenti multifattoriali nell'accumulo di proteine tossiche nel cervello, nella funzione neuronale e nella struttura del tessuto vista nel tempo nelle scansioni cliniche.
Successivamente, il team ha usato il modello per cercare i geni che causano un declino cognitivo nel tempo durante il normale processo di invecchiamento sano, attraverso un sottoinsieme di partecipanti sani di controllo che erano rimasti clinicamente stabili per quasi otto anni. I cambiamenti cognitivi includevano memoria e funzioni esecutive, come il pensiero flessibile.
Hanno trovato otto geni che hanno contribuito alle dinamiche viste nelle scansioni e che corrispondevano a cambiamenti cognitivi negli individui sani. È da notare che i geni che sono cambiati nell'invecchiamento sano sono anche noti per influenzare due proteine importanti nello sviluppo del MA: tau e amiloide-beta.
Successivamente, hanno eseguito un'analisi simile alla ricerca di geni che guidano la progressione del MA. Qui, hanno identificato 111 geni collegati ai dati di scansione e ai cambiamenti cognitivi associati nel MA. Infine, hanno studiato le funzioni dei 111 geni identificati e hanno scoperto che appartenevano a 65 diversi processi biologici, la maggior parte di loro comunemente legati alla neurodegenerazione e al declino cognitivo.
L'autore senior Yasser Ituria-Medina, professore assistente nel Dipartimento di Neurologia e Neurochirurgia della McGill, conclude:
"Il nostro studio fornisce una visione senza precedenti delle interazioni multiscala tra i fattori biologici associati al MA e all'invecchiamento e i possibili ruoli meccanistici dei geni identificati.
"Abbiamo dimostrato che il MA e l'invecchiamento sano condividono complessi meccanismi biologici, anche se il MA è un'entità separata con percorsi molecolari e macroscopici notevolmente modificati. Questo modello personalizzato offre nuovi intuizioni sulle alterazioni multiscala nel cervello anziano, con importanti implicazioni per identificare gli obiettivi per trattamenti futuri che puntano la progressione del MA".
Fonte: eLife (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Quadri Adewale, Ahmed Khan, Felix Carbonell, Yasser Iturria-Medina. Integrated transcriptomic and neuroimaging brain model decodes biological mechanisms in aging and Alzheimer’s disease. eLife, 2021, DOI
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