Ricerche

Depositi di amiloide (blu) nel tessuto cerebrale di topo e nei vasi sanguigni vengono ridotti dopo il trattamento con un anticorpo che punta la proteina APOE (a destra), rispetto a un anticorpo placebo (a sinistra).

Con l'avanzare dell'età, una proteina cerebrale normale chiamata amiloide-beta (Aβ) spesso inizia a formare placche amiloidi dannose nel cervello. Tali placche possono essere il primo passo verso la demenza di Alzheimer. Quando si formano intorno ai vasi sanguigni nel cervello, una condizione chiamata angiopatia amiloide cerebrale, le placche aumentano anche il rischio di ictus.

Diversi anticorpi che puntano le placche amiloidi sono stati studiati come trattamenti sperimentali per il morbo di Alzheimer (MA). Tali anticorpi possono anche avere il potenziale di trattare l'angiopatia amiloide cerebrale, sebbene non siano ancora stati valutati negli studi clinici. Ma tutti gli anticorpi anti-amiloide che hanno ridotto con successo le placche amiloidi negli studi clinici di MA possono anche causare un preoccupante effetto collaterale: un aumento del rischio di gonfiore cerebrale e sanguinamento.

Ora, ricercatori della Washington University di St. Louis hanno identificato un anticorpo che, nei topi, rimuove le placche amiloidi dal tessuto cerebrale e dai vasi sanguigni senza aumentare il rischio di sanguinamento cerebrale. L'anticorpo punta un componente minore delle placche amiloidi, l'apolipoproteina E (APOE). I risultati, pubblicati il ​​17 febbraio su Science Translational Medicine, suggeriscono un approccio potenzialmente più sicuro per rimuovere le placche amiloidi dannose, come un modo per trattare il MA e l'angiopatia amiloide cerebrale.

"I ricercatori di MA stanno cercando da decenni terapie che riducano l'amiloide nel cervello, e ora che abbiamo alcuni candidati promettenti, scopriamo che c'è questa complicazione", ha detto l'autore senior David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia. “Ciascuno degli anticorpi che rimuove le placche amiloidi negli studi clinici è leggermente diverso, ma tutti hanno questo problema, in misura maggiore o minore. Abbiamo adottato un approccio diverso puntando l'APOE e sembra essere efficace nel rimuovere l'amiloide, sia dal tessuto cerebrale che dai vasi sanguigni, evitando questo effetto collaterale potenzialmente pericoloso".

L'effetto collaterale, chiamato ARIA (amyloid-related imaging abnormalities, anomalie di scansione correlate all'amiloide), è visibile sulle scansioni cerebrali. Tali anomalie indicano gonfiore o sanguinamento nel cervello causati da infiammazione e possono portare a mal di testa, confusione e persino convulsioni. Negli studi clinici degli anticorpi anti-amiloide, circa il 20% dei partecipanti sviluppa ARIA, sebbene non tutti abbiano sintomi.

Gli anticorpi anti-amiloide agiscono allertando il sistema immunitario della presenza di materiale indesiderato (placche amiloidi) e dirigendo la squadra di pulizia (cellule infiammatorie chiamate microglia) a eliminare tali detriti. ARIA sembra essere il risultato di una risposta infiammatoria troppo entusiasta.

Holtzman e la prima autrice, la dottoranda Monica Xiong, sospettavano che un anticorpo che punta solo una parte minore della placca amiloide potrebbe suscitare una risposta più contenuta, eliminando le placche sia dal tessuto cerebrale che dai vasi sanguigni senza causare ARIA.

Fortunatamente, avevano uno di questi anticorpi a portata di mano: un anticorpo chiamato HAE-4 che punta una forma specifica di APOE umano poco presente nelle placche amiloidi e che innesca la rimozione delle placche dal tessuto cerebrale. Per determinare se l'HAE-4 rimuove anche l'amiloide dai vasi sanguigni del cervello, i ricercatori hanno usato topi geneticamente modificati con geni umani dell'amiloide e dell'APOE4, una forma di APOE associata ad un rischio più alto di MA e di angiopatia amiloide cerebrale.

Questi topi sviluppano placche amiloidi abbondanti nel tessuto cerebrale e nei vasi sanguigni cerebrali prima circa dei sei mesi di vita. Insieme a Holtzman e Xiong, il gruppo di ricerca comprendeva, tra gli altri, i coautori Hong Jiang PhD, scienziato senior nel laboratorio di Holtzman e Gregory Zipfel MD, professore distinto di chirurgia neurologica e capo del dipartimento di neurochirurgia.

Gli esperimenti hanno mostrato che con 8 settimane di trattamento con HAE-4, i topi hanno avuto una riduzione delle placche amiloidi nel tessuto cerebrale e nei vasi sanguigni cerebrali. Il trattamento ha anche migliorato significativamente la capacità dei vasi sanguigni del cervello di dilatarsi e restringersi su richiesta, un segno importante di salute vascolare.

Le placche amiloidi nei vasi sanguigni del cervello sono pericolose perché possono portare a blocchi o rotture che causano ictus. I ricercatori hanno confrontato il numero di emorragie cerebrali nei topi trattati per 8 settimane con HAE-4 o aducanumab, un anticorpo anti-amiloide che è attualmente nella fase 3 di studi clinici per il MA. I topi avevano un livello basale di minuscole emorragie cerebrali a causa della loro predisposizione genetica all'accumulo di amiloide nei vasi sanguigni. Ma l'aducanumab ha aumentato significativamente il numero di sanguinamenti, al contrario dell'HAE-4.

Ulteriori indagini hanno rivelato che sia HAE-4 che aducanumab hanno inizialmente suscitato contro le placche amiloidi delle risposte immunitarie che erano simili in forza. Ma i topi trattati con l'anticorpo anti-APOE hanno risolto l'infiammazione entro due mesi, mentre l'infiammazione persisteva nei topi trattati con l'anticorpo anti-amiloide.

"Alcune persone soffrono di angiopatia amiloide cerebrale e non contraggono mai la demenza di MA, ma possono invece avere un ictus", ha detto Holtzman. "Un accumulo di amiloide nei vasi sanguigni del cervello può essere gestito controllando la pressione sanguigna e altre cose, ma non esiste un trattamento specifico per questo. Questo studio è entusiasmante perché non solo mostra che possiamo trattare la condizione in un modello animale, ma potremmo essere in grado di farlo senza gli effetti collaterali che minano l'efficacia di altre terapie anti-amiloide".