Ricerche

Sonno interrotto, sonnolenza diurna e altri segni di disturbo del ritmo circadiano sono lamentele comuni delle persone con morbo di Alzheimer (MA), e i problemi non fanno che peggiorare con il progredire della malattia. Ma la ragione del legame tra MA e disfunzione circadiana finora non era chiara.

I ricercatori della Washington University di St. Louis affermano che un indizio potrebbe risiedere nella proteina cerebrale YKL-40. In uno studio pubblicato il 16 dicembre su Science Translational Medicine, i ricercatori riferiscono che l'YKL-40 è sia regolato da geni orologio, sia coinvolto nell'eliminazione dell'accumulo potenzialmente tossico di proteine ​​del MA nel cervello.

Gli scienziati hanno scoperto inoltre che i malati di MA portatori di una variante genetica che riduce i livelli di YKL-40, mantengono le loro facoltà cognitive più a lungo rispetto alle persone senza la variante. I risultati suggeriscono che l'YKL-40 è un possibile collegamento tra la disfunzione del ritmo circadiano e il MA e che le terapie che puntano la proteina possono rallentare il decorso della malattia.

"Se il tuo orologio circadiano non è del tutto corretto per anni e anni - soffri abitualmente di disturbi del sonno di notte e fai sonnellini di giorno - l'effetto cumulativo della disregolazione cronica potrebbe influenzare i percorsi infiammatori in modo tale da accumulare più placche amiloidi", ha detto l'autore senior Erik Musiek MD/PhD, professore associato di neurologia. Le placche amiloidi nel cervello sono uno dei primi segni distintivi del MA. "Ci auguriamo che una migliore comprensione dell'influenza dell'orologio circadiano sulla YKL-40 potrebbe portare a una nuova strategia per ridurre l'amiloide nel cervello".

I nostri ritmi quotidiani sono fissati dall'orologio principale del cervello che è guidato dal ciclo giorno-notte. Ogni cellula mantiene anche il proprio orologio interno, ancorato all'orologio principale. Una gamma sorprendentemente ampia di processi biologici (dall'assorbimento dello zucchero alla temperatura corporea, alle risposte immunitarie e infiammatorie) varia in base all'ora del giorno.

Sebbene la disfunzione circadiana influisca su molti aspetti della salute e della malattia, si manifesta più facilmente come disturbi del sonno, come difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentati la notte e come aumento della sonnolenza di giorno. Tali problemi sono comuni nelle persone con MA, anche nelle prime fasi della malattia, quando le placche amiloidi hanno iniziato a formarsi ma i sintomi cognitivi non sono ancora comparsi.

Musiek, il cui lavoro è concentrato da tempo sul legame tra ritmo circadiano e malattie neurodegenerative (come il MA), stava conducendo una selezione dei geni regolati dall'orologio circadiano quando un gene specifico ha attirato la sua attenzione:

"Il gene dell'YKL-40 è risultato altamente regolato dai geni dell'orologio", ha detto Musiek. "È stato davvero interessante perché è un noto biomarcatore del MA".

Circa dieci anni fa, David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia, e Anne Fagan PhD, professoressa di neurologia, hanno scoperto che alti livelli di YKL-40 nel fluido cerebrospinale sono un segno di MA. Ricerche successive della Fagan e di altri hanno rivelato che i livelli di YKL-40 aumentano con il normale invecchiamento e con il progredire del MA.

Musiek, il primo autore Brian Lananna PhD, allora dottorando, e i colleghi hanno deciso di esplorare la connessione tra l'orologio circadiano, l'YKL-40 e il MA. La malattia è caratterizzata da infiammazione cronica, quindi i ricercatori hanno studiato come influisce la presenza o l'assenza di un gene circadiano chiave sulle cellule cerebrali non neuronali in condizioni infiammatorie. Hanno scoperto che l'orologio determina la quantità di YKL-40 prodotta.

“Se hai un'infiammazione al mattino, potresti ricevere molta YKL-40; se hai un'infiammazione la sera, quando l'orologio è in una fase diversa, potresti ottenere meno YKL-40 ", ha detto Musiek.

Quindi, hanno preso topi modello di MA, inclini a sviluppare placche amiloidi, e li hanno incrociati con topi geneticamente modificati privi del gene dell'YKL-40, o con topi non modificati per confronto. All'età di 8 mesi (che è anzianità, per lo standard dei topi) i ricercatori hanno esaminato il cervello degli animali.

I topi inclini all'amiloide senza YKL-40 avevano circa la metà di amiloide rispetto a quelli che portavano il gene. Le placche amiloidi normalmente sono circondate da cellule immunitarie chiamate microglia che aiutano a impedire la diffusione delle placche. Nei topi privi di YKL-40, le microglia erano più abbondanti e più preparate a consumare e rimuovere l'amiloide.

"Questa proteina YKL-40 serve probabilmente a modulare il livello di attivazione microgliale nel cervello", ha detto Musiek. “Quando ti sbarazzi della proteina, sembra che le microglia siano più attive per mangiare l'amiloide. È una cosa sottile, una piccola modifica nel sistema, ma sembra essere sufficiente per ridurre sostanzialmente il carico totale di amiloide".

Questo ci porta ai dati degli studi sulle persone. Il coautore Carlos Cruchaga PhD, professore di psichiatria, genetica e neurologia, ha analizzato i dati genetici di 778 persone che partecipavano a studi sull'invecchiamento e sulla demenza del Centro Ricerche Alzheimer dell'università. Circa un quarto (26%) di loro era portatore di una variante genetica che riduce i livelli di YKL-40. Le abilità cognitive diminuivano più lentamente del 16% nelle persone con la variante.

"Le persone misurano la YKL-40 nel liquido spinale da diversi anni, ma non siamo mai stati sicuri della sua funzione, se è buona o cattiva", ha detto Musiek. "I nostri dati suggeriscono che nel MA è cattiva. Le persone che ne hanno di meno, vanno meglio. Se potessi progettare una terapia per abbassare l'YKL-40, potrei aiutare le microglia a rimuovere più amiloide e forse a rallentare la progressione della malattia".