Ricerche

L'origine della forma più prevalente del morbo di Alzheimer (MA), che rappresenta il 95% dei casi, non è ancora chiara, nonostante decenni di studi scientifici.

"Prima di comprendere la patologia, dobbiamo capire la biologia", spiega Montse Soler López, scienziata dell'ESRF ricercatrice sul MA. "L'unica cosa di cui siamo sicuri è che la forma più comune di MA è legata all'invecchiamento".

Quindi i ricercatori si sono concentrati su parti del corpo che si degradano drasticamente con l'età. I neuroni, per esempio, sono cellule a lunga durata, che non si rinnovano come le altre cellule. I neuroni ospitano i mitocondri, che sono chiamati 'centrale energetica della cellula' a causa del loro ruolo attivo che genera energia nel corpo. Con il tempo, i mitocondri subiscono uno stress ossidativo e questo porta al loro malfunzionamento.

È stato scoperto di recente che le persone con MA possono avere un accumulo di amiloide all'interno dei mitocondri (in precedenza si pensava che l'amiloide fosse presente solo all'esterno dei neuroni). Montse Soler López sta cercando di scoprire se c'è un legame tra la disfunzione mitocondriale, la presenza di amiloide e i sintomi precoci della malattia:

"Riteniamo che il malfunzionamento dei mitocondri possa avvenire 20 anni prima che la persona mostri sintomi della malattia".

Il team dell'ESRF ha unito le forze con scienziati dell'Institut de Biologie Structurrale (CNRS, CEA, Université Grenoble Alpes), del Grenoble Institut des Neurosciences e del Laboratorio Europeo di Biologia Molecolare (EMBL), per studiare le proteine ​​coinvolte nel complesso respiratorio che consente ai mitocondri di generare energia.

I mitocondri lavorano come segue: inizialmente dei complessi 'aiutanti' creano complessi respiratori, che successivamente creano energia sotto forma di ATP. La Soler López e la sua squadra si sono concentrati su una proteina chiamata ECSIT, che è cruciale nel sistema immunitario e sembra 'socializzare', o interagire, con molte proteine.

Usando il microscopio crio-elettronico dell'ESRF e i raggi X a dispersione di piccolo angolo della beamline BM29 dell'ESRF, i ricercatori sono riusciti a decifrare il ruolo della ECSIT nell'attività mitocondriale. La Soler López spiega:

"Abbiamo scoperto che la ECSIT ha un ruolo importante nell'assemblare il complesso 'aiutante', che assemblerà il complesso respiratorio 1, quello più grande della catena respiratoria nei mitocondri. Nel complesso 'aiutante' ci sono diverse proteine, e abbiamo scoperto che la ECSIT regola la funzione delle proteine ​​in modo che facciano il lavoro che sono tenute a fare".

Una di queste proteine ​​è l'ACAD9. Questa è una proteina che può ossidare gli acidi grassi o assemblare il complesso respiratorio. La Soler López e i suoi colleghi hanno scoperto che la ECSIT spegne la funzione ossidante, in modo che la proteina possa concentrarsi sull'assemblaggio del complesso respiratorio.

"Se la ECSIT non eseguisse alcuna azione, sarebbe il caos, le proteine farebbero cose diverse allo stesso tempo, quindi la ECSIT è in realtà cruciale in tutto il complesso respiratorio, e quindi, nell'attività mitocondriale", aggiunge Soler López.

I ricercatori hanno scoperto anche che la ECSIT è molto sensibile alla presenza di amiloide, come conclude la Soler López:

"Pensiamo che quando l'amiloide inizia ad apparire nei mitocondri, la ECSIT diventi sovra-eccitata, spingendo il meccanismo della respirazione a proteggere i mitocondri dall'invasione dannosa. Se il meccanismo non è ben controllato può diventare distruttivo e finire per uccidere il neurone. Ma stiamo ancora indagando su questo, è il prossimo passo nella nostra ricerca".