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Cambiamenti della tau sono correlati allo stadio di demenza dell'Alzheimer
AdobeStock/Illustration: Sebastian Stankiewicz, Boston Children's
La ricerca sul morbo di Alzheimer (MA) si è concentrata a lungo sulla comprensione del ruolo di due proteine cruciali, l'amiloide-beta (Aβ) e la tau. Una forma patologica della proteina tau, presente in grovigli nel tessuto cerebrale dei pazienti, contribuisce alla propagazione della malattia nel cervello.
In una nuova ricerca del loro laboratorio congiunto, Judith Steen PhD e Hanno Steen PhD, mostrano per la prima volta che questa proteina tau patologica cambia la sua forma nel tempo, implicando che ci vorranno diversi farmaci per bersagliarla in modo efficace.
Per anni, le aziende farmaceutiche si sono concentrate, con un successo molto limitato, sullo sviluppo di farmaci di MA che combattevano l'Aβ. Più di recente, la scoperta di farmaci si è spostata sui farmaci contro la tau. Questa nuova scoperta sulla tau può aiutare a impedire ai farmaci attualmente in fase di sviluppo contro la tau di subire lo stesso destino, perché mostra che la proteina può presentare una serie di bersagli nelle fasi iniziali, e altri bersagli in quelle successive.
"La proteina tau nel MA ha un aspetto diverso in ogni fase", afferma la ricercatrice senior Judith Steen. “Abbiamo scoperto che la tau subisce una serie di modifiche chimiche in un processo graduale correlato alla gravità della malattia. Ciò suggerisce che abbiamo bisogno di diagnosi e trattamenti diversi per ogni fase della malattia".
Questa ricerca, pubblicata su Cell, rappresenta anni di lavoro del laboratorio della Steen, finanziato dal Tau Consortium, la cui missione è accelerare le scoperte di nuovi trattamenti per il MA e le altre 'tauopatie', malattie legate alla proteina tau anomala.
La tau cambia in base allo stadio della demenza
Il team del laboratorio della Steen ha esaminato gli aggregati tau nei tessuti di due aree del cervello umano, il giro frontale e il giro angolare, in 49 pazienti con MA e 42 coetanei senza MA o demenza noti. Hanno scoperto che la chimica della proteina tau è cambiata nei malati di MA.
La tau aveva diverse modifiche non presenti sulla tau normale, chiamate 'modifiche chimiche post-traslazionali' (PTM, da post-translational chemical modifications). Le forme specifiche di tau chimicamente modificate erano correlate allo stadio della demenza.
Modifiche chimiche graduali
Invecchiando, si accumulano grovigli di tau nel nostro cervello, anche se non sviluppiamo la demenza: "Ma questi aggregati non sono così abbondanti e non assomigliano agli aggregati tau dei pazienti con MA grave", afferma la Steen.
Lei crede che la tau subisca cambiamenti chimici dopo essere stata prodotta per la prima volta nel corpo. Il suo team ha rivelato 95 PTM della proteina tau; circa un terzo di queste modifiche non erano ancora state descritte finora: "L'elaborazione chimica da parte di vari enzimi introduce modifiche alla proteina tau originale", afferma la Steen.
Gli esempi includevano l'aggiunta di gruppi di fosfato, di metile, di acetile e di ubiquitina, e di altri. Il primo passo della malattia sembra iniziare con l'aggiunta di fosfato, e gli altri cambiamenti seguono in un processo graduale: "Siamo riusciti a vedere esattamente quali erano queste modifiche, l'entità dei cambiamenti e abbiamo anche potuto mapparli su un'area precisa della proteina tau", dice la Steen.
Probabilmente è necessario più di un farmaco
La scoperta del team ha implicazioni immediate per il futuro del trattamento del MA: "È probabile che per puntare con successo la proteina tau con un anticorpo o una piccola molecola, si dovrà usarne più di uno per eliminarla", spiega la Steen. "L'intervento precoce può richiedere terapie diverse rispetto al MA di stadio avanzato, a causa dei profili PTM distinti associati a ciascuna fase della malattia".
Il team spera che esplorare alcune di queste modifiche chimiche cruciali possa aiutare a spiegare come si sviluppa e progredisce il MA, oltre a rivelare ulteriormente la chimica della proteina tau nelle sue prime fasi.
Fonte: Alice McCarthy in Boston Children’s Hospital (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Hendrik Wesseling, Waltraud Mair, ..., Hanno Steen, Judith Steen. Tau PTM Profiles Identify Patient Heterogeneity and Stages of Alzheimer’s Disease. Cell, 13 Nov 2020, DOI
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