Ricerche

La capacità del nostro sistema immunitario di montare una difesa ben regolata contro le sostanze straniere, incluse le tossine, si indebolisce con l'età e rende i vaccini meno efficaci nelle persone oltre i 65 anni. Allo stesso tempo, la ricerca ha dimostrato che l'immunoterapia che punta forme neurotossiche del peptide amiloide-beta (Aβ oligomerico) può arrestare la progressione del morbo di Alzheimer (MA), la malattia neurodegenerativa più comune legata all'età.

Un team guidato da Chuanhai Cao PhD, della University of South Florida (USF), si è concentrato sul superamento, in chi ha un sistema immunitario compromesso, dell'eccesso di infiammazione e di altre complicazioni che interferiscono con lo sviluppo di un vaccino terapeutico di MA.

Ora, uno studio preclinico del dott. Cao e colleghi indica che un 'vaccino dendritico presentante l'antigene' (antigen-presenting dendritic vaccine) con una risposta anticorpale specifica all'Aβ oligomerico può essere più sicuro e offrire benefici clinici nel trattamento del MA. Il vaccino, chiamato E22W42 DC, usa le cellule immunitarie chiamate 'cellule dendritiche' (DC) caricate con un peptide Aβ modificato come antigene.

Lo studio su un topo modello di MA di questa nuova sperimentazione del vaccino è stato pubblicato online il 13 ottobre sul Journal of Alzheimer's Disease.

Una delle due patologie caratteristiche del MA è costituita da depositi induriti di Aβ che si aggregano assieme tra le cellule nervose (placche proteina amiloide) nel cervello; l'altra è composta da grovigli neurofibrillari di proteina tau all'interno delle cellule del cervello. Entrambi portano a segnalazione neurologica danneggiata delle cellule, e infine, all'insorgenza della malattia e dei sintomi di MA.

“Questo vaccino terapeutico usa le cellule immunitarie del corpo per puntare le molecole tossiche di Aβ che si accumulano nocivamente nel cervello”, ha detto il ricercatore principale dott. Cao, neuroscienziato della USF e del Byrd Alzheimer's Center dell'università. “E, soprattutto, fornisce forti effetti immunomodulatori senza indurre una reazione autoimmune indesiderata associata al vaccino nei topi che invecchiano”.

Purtroppo, gli studi clinici di tutti i trattamenti anti-amiloide per il MA sono finora falliti, inclusa la sperimentazione iniziale del vaccino anti Aβ (AN-1792), che è stata sospesa nel 2002, dopo che diversi pazienti immunizzati hanno sviluppato una infiammazione del sistema nervoso centrale.

“L'infiammazione è uno dei sintomi principali del MA, così ogni possibile trattamento che ha infiammazione neurale come effetto collaterale, non fa che versare benzina sul fuoco”, ha detto il dott. Cao.

Un vaccino anti-amiloide di prossima generazione per il MA dovrebbe idealmente produrre livelli moderati e a lungo termine di anticorpi necessari per impedire agli oligomeri Aβ di aggregarsi ulteriormente in placche di MA distruttive, senza sovra-stimolare il sistema immunitario delle persone anziane, ha aggiunto il dottor Cao.

In questo studio, i ricercatori hanno testato il vaccino da loro formulato usando cellule dendritiche modificate sensibilizzate all'Aβ, derivate dal midollo osseo di topo. Le cellule dendritiche interagiscono con altre cellule immunitarie (cellule T e cellule B) per contribuire a regolare l'immunità, compresa la soppressione delle risposte nocive contro i tessuti sani.

“Poiché usiamo cellule dendritiche per generare anticorpi, questo vaccino può coordinare l'immunità sia innata che acquisita, per superare potenzialmente il deterioramento legato all'età del sistema immunitario”, ha detto il dottor Cao.

Lo studio ha incluso tre gruppi di topi transgenici (APP/PS1), progettati geneticamente per sviluppare alti livelli di Aβ e anomalie comportamentali/cognitive che imitano il MA umano. Un gruppo ha avuto il vaccino E22W42 DC sperimentale, un altro ha ricevuto un peptide endogeno Aβ per stimolare le cellule dendritiche (gruppo vaccino wild-type), e il terzo ha avuto solo cellule dendritiche, senza il peptide Aβ (gruppo di controllo DC). Un quarto gruppo era composto da topi anziani non trattati in buona salute (gruppo di controllo non transgenico).

Alcuni risultati dello studio sono:

• Il vaccino ha rallentato il deficit di memoria nei topi transgenici MA, e i topi del gruppo vaccinato con E22W42 DC hanno dimostrato prestazioni della memoria simili a quelle dei topi non transgenici e non trattati. In un test cognitivo chiamato labirinto acquatico a braccio radiale, i topi vaccinati con E22W42 DC hanno mostrato anche un numero significativamente inferiore di errori nella memoria di lavoro rispetto ai topi iniettati solo con cellule dendritiche non sensibilizzate (controlli DC). La perdita di memoria di lavoro rende difficile imparare e conservare nuove informazioni, una caratteristica del MA.
• Non sono state riscontrate differenze significative nella quantità di citochine infiammatorie misurate nel plasma dei topi vaccinati, in confronto ai valori dei topi di controllo. I ricercatori hanno concluso che il vaccino E22W42 DC ha “poco potenziale di sovra-attivare il sistema immunitario”.
• I topi vaccinati con E22W42 DC hanno mostrato livelli elevati di anticorpi anti-Aβ sia nel cervello che nel sangue rispetto ai topi transgenici di controllo che avevano ricevuto cellule dendritiche senza peptide Aβ modificato.
• Solo i peptidi Aβ mutati introdotti nell'epitopo di cellule T (regione superficiale distinta dell'antigene dove si legano gli anticorpi complementari) possono sensibilizzare le cellule dendritiche per puntare le forme oligomeriche tossiche di Aβ, secondo i ricercatori. Un vantaggio importante dell'E22W42 è che l'antigene può stimolare una risposta specifica di cellule T che attiva il sistema immunitario e silenzia alcuni epitopi di cellule T associati con una risposta autoimmune, hanno aggiunto.

“Anche se il vaccino E22W42 sensibilizzante le DC è stato sviluppato per i pazienti con MA, può potenzialmente contribuire a rafforzare pure il sistema immunitario dei pazienti anziani (con altri disturbi legati all'età)", hanno concluso gli autori dello studio.