Ricerche
Scoperta importante sulle funzioni della TDP-43 nelle taupatie, compreso l'Alzheimer
Un lavoro recente pubblicato da ricercatori del Sanders-Brown Center on Aging (SBCoA) dell'Università del Kentucky, evidenzia quello che la ricercatrice responsabile Maj-Linda Selenica (prof.ssa assistente) chiama la “pietra angolare” del suo laboratorio. Lei dice che l'approccio usato è stato non convenzionale, perché ha esaminato i meccanismi molecolari implicati nella biologia della TDP-43, che è il centro di interesse del suo laboratorio.
La TDP-43 è una proteina legante DNA e RNA, che ha dimostrato di essere la patologia caratteristica di una vasta gamma di malattie neurodegenerative. La Selenica dice che il loro studio è il primo a fornire un nuovo percorso e a identificare potenziali bersagli terapeutici per le taupatie della TDP-43, in particolare il morbo di Alzheimer (MA), e la LATE, la forma appena caratterizzata di demenza.
Il nuovo percorso scoperto da Selenica e il suo team è chiamato 'Fattore di Iniziazione Traslazionale Eucariotico 5A' (eIF5A, Eukaryotic Translation Initiation Factor 5A):
“Il nostro studio ha mostrato che l'ipusinazione dell'eIF5A (una modifica della proteina) governa l'accumulo e l'aggregazione della TDP-43 nel citoplasma, così come l'accumulo di TDP-43 negli organelli senza membrana del citoplasma che sono chiamati 'granuli di stress'.
"Ancora più importante, l'inibizione farmacologica di un enzima che genera l'eIF5A ipusinato ha ridotto significativamente l'accumulo citoplasmatico della TDP-43 e la sua aggregazione nelle cellule“.
Selenica dice che ci sono molti punti importanti in questo studio particolare, compreso che questo lavoro ha appena scalfito la superficie della comprensione del meccanismo dell'eIF5A ipusinato nella patologia TDP-43. “La nostra comprensione della funzione della TDP-43 è avanzata molto negli ultimi anni; tuttavia, il suo ruolo completo ed i meccanismi molecolari che portano alla malattia non sono ancora pienamente compresi”.
Molti lavori recenti sulla TDP-43 sono nati dal lavoro di alcuni colleghi di Selenica al SBCoA, rendendo questo studio importante non solo per il laboratorio di Selenica in particolare, ma per lo sforzo combinato del SBCoA di trovare una cura.
Il dott. Pete Nelson, patologo senior del SBCoA, e il suo team, hanno identificato di recente la TDP-43 come la caratteristica della LATE (limbic predominant age-related TDP-43 encephalopathy, encefalopatia TDP-43 a predominanza limbica legata all'età), che imita l'apparenza clinica del MA, ma ha una sua patologia distinta.
Inoltre, Erin Abner PhD, prof.ssa associata del SBCoA e della Facoltà di Sanità Pubblica della UK, ha studiato l'impatto del quartetto di proteine mal ripiegate (Aβ, tau, α-sinucleina e TDP-43). Tale studio ha rivelato che la prevalenza della proteinopatia TDP-43 con la patologia di MA (tau e Aβ), è correlata con un aumento del declino cognitivo precoce e con la gravità della progressione del MA.
Complessivamente questi risultati cardine implicano l'importanza della TDP-43 nella demenza, e in particolare nel MA e nella LATE. “Identificare nuovi percorsi implicati nella patologie della TDP-43 è estremamente interessante in quanto ci sono strategie terapeutiche molto limitate per la patologia TDP-43, e non c'è alcuna cura”, ha detto Selenica.
Il suo laboratorio sta ora indagando sul percorso appena scoperto in modelli animali. In ultima analisi, puntano a sviluppare strategie terapeutiche e a usare l'eIF5A ipusinato come biomarcatore fluido.
Fonte: University of Kentucky (> English) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Shayna Smeltzer, Zainuddin Quadri, Abraian Miller, Frank Zamudio, Jordan Hunter, Nicholas Stewart, Sheba Saji, Daniel Lee, Dale Chaput, Maj-Linda Selenica. Hypusination of Eif5a regulates cytoplasmic TDP-43 aggregation and accumulation in a stress-induced cellular model. (BBA) - Molecular Basis of Disease, 31 Aug 2020, DOI
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