Ricerche

Le persone con una variante di un gene che aumenta molto il loro rischio di morbo di Alzheimer (MA) sono protetti dai suoi effetti debilitanti se sono portatori anche di una variante di un gene completamente diverso, secondo un nuovo grande studio eseguito alla Stanford University.

I risultati, pubblicati il 13 aprile su JAMA Neurology, suggeriscono che una parte sostanziale del 15% stimato di americani portatori della variante genetica ad alto rischio sono protetti in una certa misura dalla malattia da una variante di un altro gene. (Un gene è spesso presente in varie versioni o varianti, che possono produrre tratti differenti).

Lo studio può aiutare gli sviluppatori di farmaci a identificare trattamenti per quella che, nonostante i miliardi di dollari spesi nella ricerca di terapie efficaci, rimane una malattia senza cura.

Circa 5 milioni di americani, compreso 1 over-65 su 10 e un terzo degli over-85, ha il MA sintomatico e i numeri ancora maggiori hanno un precursore sottile chiamato 'lieve decadimento cognitivo'. Circa la metà di quest'ultima condizione passerà al MA conclamato. Ci sono farmaci che possono in ​​qualche modo rallentare lo sviluppo dei sintomi cognitivi, ma nessun farmaco per prevenire la progressione della malattia o per allungare la vita dei pazienti.

Le cause del MA non sono chiare, probabilmente ci sono numerosi fattori. Ma gli scienziati conoscono da tre decenni un importante contributore al disordine: una variante genetica (ApoE4) che è più di tre volte più frequente nei malati di MA rispetto alle persone senza la malattia.

Più del 50% dei malati di MA ha l'ApoE4

Michael Greicius MD/MPH, professore associato di neurologia e direttore dello Stanford Center for Memory Disorders, nonché autore senior dello studio, ha detto:

“Mentre il 15% delle persone sane hanno la variante genetica ApoE4, è presente in oltre il 50% dei malati di MA. Una copia dell'ApoE4 triplica o quadruplica il rischio, a fronte di nessuna copia. Se hai due copie, il rischio aumenta di dieci volte”.

“Avere una o due copie dell'ApoE4 sposta l'età in cui ci si ammala da 5 a 10 anni. Ma si è capito che non tutti i portatori di ApoE4 sono destinati a sviluppare la malattia. La variante del gene che abbiamo studiato ti protegge dal MA“.

Un tratto distintivo del MA è l'aggregazione nel cervello di depositi gommosi, o placche, composte da una proteina chiamata amiloide-beta (Aβ). L'aggregazione di Aβ inizia più di 10 anni prima della comparsa dei sintomi. “Nel momento in cui qualcuno ha i sintomi, la mucca amiloide è già uscita dalla stalla”, ha detto Greicius.

I recenti progressi tecnologici hanno permesso la previsione precoce dell'insorgenza del MA analizzando i livelli di Aβ e di altre proteine ​​nel liquido cerebrospinale, e rilevando l'accumulo di placche nel cervello tramite scansione. Questi biomarcatori permettono di predire l'insorgenza della malattia prima che i sintomi esteriori diventino evidenti, o per confermare la diagnosi già data sulla base di osservazioni comportamentali.

Eppure anche avere due copie di ApoE4 non garantisce in alcun modo che una persona svilupperà il MA. Alcune di queste persone vivono fino a 85 o 90 anni senza sintomi; siano protetti, in qualche modo, dagli effetti debilitanti di questa variante del gene. Greicius si è chiesto perché: alcune di queste persone condividono varianti genetiche che le proteggono?

Il ruolo della Cloto

Lui e i suoi collaboratori si sono concentrati su una variante di un gene per una proteina chiamata Cloto (Klotho). Alti livelli ematici di Cloto prevedono la longevità negli studi su animali. C'è anche la prova di questo effetto negli esseri umani. Per ragioni complicate, essere portatori di una singola copia della variante Cloto (uno status genetico detto eterozigoto), ma non di due copie, aumenta i livelli circolanti della proteina Cloto.

Per valutare la relazione tra stato della variante di Cloto e il rischio di MA dell'ApoE4, i ricercatori hanno setacciato banche dati accessibili al pubblico trovando dati su 22.748 portatori di ApoE4 con e senza sintomi di MA. Tutti i soggetti erano over-60 e di origine europea nord-occidentale.

I ricercatori hanno calcolato la probabilità di quei soggetti con o senza una singola copia della variante Cloto di finire con sintomi di MA rispetto ai rimanenti asintomatici. Hanno tracciato nel tempo i portatori di ApoE4 asintomatici per determinare se quelli con una sola copia di Cloto avevano meno probabilità di sviluppare sintomi di MA.

Hanno inoltre analizzato circa 650 soggetti per vedere se quelli con una sola copia avevano meno probabilità di sviluppare livelli cerebrospinali di Aβ o depositi cerebrali di Aβ che predicono l'insorgenza della malattia.

I risultati sono stati inequivocabili.

“In questo gruppo di portatori di ApoE4, una copia (ma non due) della variante di Cloto ha ridotto del 30% il rischio di MA”, ha detto Michael Belloy PhD, primo autore dello studio. Ha rallentato notevolmente la progressione dallo stato senza sintomi verso i segni del lieve deterioramento cognitivo o addirittura del MA. E ha abbassato l'onere di Aβ nel cervello dei portatori di ApoE4 che non erano ancora passati alla demenza.

Circa il 25% degli americani sono eterozigoti per la variante protettiva di Cloto. (Una quota molto più piccola ha due copie, e il resto non ne ha). I test genetici per lo stato di Cloto tra i portatori di ApoE4 potrebbe fornire un migliore indicatore del rischio di MA nelle persone con la variante ApoE4, ha detto Greicius.

Inoltre, le aziende farmaceutiche dovranno escludere i pazienti con una singola copia di Cloto nei loro studi clinici, per massimizzare il contrasto negli esiti tra i partecipanti ApoE4-positivi che ricevono o non ricevono un trattamento sperimentale, ha detto Greicius.

Questi studi, spesso reclutano di preferenza portatori di ApoE4, che sono più predisposti al MA, per rendere più facile rilevare entro un ragionevole lasso di tempo se un farmaco sperimentale funziona. Eliminando i potenziali partecipanti che hanno l'ApoE4, ma che sono potenzialmente protetti dalla variante di Cloto individuata nel nuovo studio, i ricercatori possono sperare di ottenere un quadro più chiaro del valore di un farmaco in prova.

Imparando di più come funziona la variante genetica protettiva può portare a una comprensione più sofisticata dell'effetto debilitante dell'ApoE4 sulla cognizione e, soprattutto, aiutare i ricercatori ad arrivare a bersagli terapeutici per prevenire o attenuare questi effetti, ha detto Greicius.