Ricerche

Nel cervello delle persone con morbo di Alzheimer (MA) e altre malattie neurodegenerative si trovano grovigli disordinati di una proteina chiamata tau. Nel MA i grovigli si formano appena prima che i danni ai tessuti diventino visibili nelle scansioni cerebrali e le persone inizino a diventare smemorate e confuse.

Ora, un nuovo studio ha scoperto che le cellule cerebrali immunitarie chiamate microglia (che si attivano quando si accumulano i grovigli di tau) costituiscono il legame cruciale tra aggregazione delle proteine ​​e danni cerebrali. La ricerca, pubblicata ieri 10 ottobre sul Journal of Experimental Medicine, dimostra che, eliminando tali cellule nei topi, si riducono nettamente i danni cerebrali legati alla tau e suggerisce che la soppressione di tali cellule potrebbe prevenire o ritardare l'insorgenza della demenza nelle persone.

“In questo momento molti stanno cercando di sviluppare nuove terapie per il MA, perché quelle che abbiamo semplicemente non sono efficaci”, ha detto l'autore senior David Holtzman MD, professore e capo del Dipartimento di Neurologia. “Se potessimo trovare un farmaco che disattiva specificamente le microglia solo all'inizio della fase neurodegenerativa della malattia, varrebbe assolutamente la pena testarlo nelle persone”.

In circostanze normali, la tau contribuisce al funzionamento normale e sano dei neuroni del cervello. In alcune persone, però, si raccoglie in grovigli tossici che sono una caratteristica di malattie neurodegenerative come il MA e l'encefalopatia traumatica cronica, una malattia progressiva del cervello spesso diagnosticati ai giocatori di football americano e ai pugili che hanno subito ripetuti colpi alla testa.

Holtzman e colleghi avevano dimostrato in precedenza che le microglia limitano lo sviluppo di una forma dannosa di tau. Ma i ricercatori sospettavano anche che le microglia potessero essere una lama a doppio taglio. Più tardi nel corso della malattia, una volta che si sono formati i grovigli di tau, i tentativi delle cellule di attaccare i grovigli potrebbero danneggiare i neuroni vicini e contribuire alla neurodegenerazione.

Per capire il ruolo delle cellule microgliali nella neurodegenerazione guidata dalla tau, Holtzman, il primo autore e ricercatore post-dottorato Yang Shi PhD e i colleghi, hanno studiato topi geneticamente modificati portatori di una forma mutante di tau umana che si raggruma facilmente insieme. In genere, tali topi iniziano a sviluppare grovigli di tau intorno ai 6 mesi di età e mostrano segni di danni neurologici dai 9 mesi.

Poi, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione al gene APOE. Ognuno di noi porta qualche versione di APOE, ma chi è portatore della variante E4 ha un rischio fino a 12 volte superiore di sviluppare il MA rispetto ai portatori delle varianti a basso rischio. I ricercatori hanno modificato geneticamente i topi perché avessero la variante APOE4 umana o mancassero del gene APOE. Holtzman, Shi e colleghi in precedenza avevano dimostrato che l'APOE4 amplifica gli effetti tossici della tau sui neuroni.

A partire da quando i topi avevano 6 mesi di età e per tre mesi, i ricercatori hanno alimentato alcuni topi con un composto che elimina le microglia nel cervello. Altri topi hanno ricevuto un placebo per confronto.

Il cervello dei topi con grovigli di tau e la variante genetica ad alto rischio si è gravemente rimpicciolito e danneggiato da 9½ mesi di età, fino a quando erano presenti anche le microglia. Quando le microglia venivano eliminate dal composto, il cervello dei topi sembrava essenzialmente normale e sano, con meno evidenza di forme nocive di tau, nonostante la presenza della forma rischiosa di APOE.

Inoltre, anche i topi con microglia e tau mutante umana, ma senza APOE, avevano danni cerebrali minimi e un minor numero di segni di grovigli tau dannosi. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che le microglia hanno bisogno di APOE per diventare attive. I ricercatori hanno detto che le microglia che non erano state attivate ​​non distruggevano il tessuto cerebrale, né promuovevano lo sviluppo di forme nocive di tau.

“Le microglia guidano la neurodegenerazione, probabilmente attraverso la morte neuronale indotta da infiammazione”, ha detto Shi. “Ma anche se questo è il caso, se non hai microglia, o le hai ma non possono essere attivate, le forme nocive di tau non progrediscono a uno stadio avanzato, e non ci sono danni neurologici”.

I risultati indicano che le microglia sono la chiave di volta del processo neurodegenerativo, e un obiettivo attraente degli sforzi per prevenire il declino cognitivo nel MA, nell'encefalopatia traumatica cronica e in altre malattie neurodegenerative.

Il composto usato da Holtzman e Shi in questo studio ha effetti collaterali che lo rendono una scelta non valida per lo sviluppo di farmaci, ma potrebbe indicare la strada per altri composti che puntano più specificamente le microglia.

“Se potessimo puntare le microglia in qualche modo specifico e impedire loro di provocare danni, penso che sarebbe un modo innovativo, molto importante e strategico per sviluppare un trattamento”, ha detto Holtzman.