Contributi dal mondo Ricerche L'esercizio fisico genera nuovi neuroni cerebrali e migliora la cognizione nell'AlzheimerRicerche
Identificata l'azione tossica diretta dell'amiloide-beta nell'Alzheimer
Neuroni nell'ippocampo, la regione nel cervello dell'apprendimento e della memoria, che è compromessa già nelle prime fasi dell'Alzheimer. (Foto: Y. Zhang & A. Konnerth / TUM)
Si ritiene che dei neuroni iperattivi in aree specifiche del cervello siano una perturbazione precoce nel morbo di Alzheimer (MA). Per la prima volta, un team dell'Università Tecnica di Monaco (TUM) è stato in grado di spiegare le ragioni e i meccanismi alla base di questa disfunzione neuronale precoce e quindi importante.
Hanno scoperto che il neurotrasmettitore eccitatorio glutammato persiste per troppo tempo vicino ai neuroni attivi. Ciò provoca una sovra-stimolazione patologica di quei neuroni, contribuendo molto probabilmente, in modo cruciale, all'alterazione dell'apprendimento e alla perdita di memoria nei pazienti con MA.
Il cervello dei malati di MA, che hanno già sviluppato sintomi clinici, contengono grandi gruppi di proteine di amiloide-beta, chiamate placche. Molti approcci terapeutici si sono concentrati sulla rimozione delle placche, ma tali tentativi hanno avuto finora solo un successo limitato.
"È fondamentale rilevare e curare la malattia molto prima. Ci siamo quindi concentrati sui neuroni iperattivi, che sono presenti in una fase molto precoce, molto prima che i pazienti abbiano una perdita di memoria”, spiega il professor Arthur Konnerth, professore di neuroscienze alla TUM. Come conseguenza dell'iperattivazione, i neuroni collegati nei circuiti ricevono costantemente falsi segnali, portando a disturbi nella loro elaborazione.
Insieme al dottorando Benedikt Zott e all'intero gruppo di ricerca, Konnerth è riuscito a identificare la causa e il fattore scatenante di questo disturbo precoce nel cervello. La scoperta potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici. Lo studio è apparso sulla rivista Science.
L'amiloide-beta blocca il riassorbimento del glutammato
I neuroni usano sostanze chimiche chiamate neurotrasmettitori per comunicare tra loro. Il glutammato, uno dei più importanti di questi prodotti chimici, serve ad attivare i neuroni collegati. Il glutammato viene rilasciato nel sito di connessione tra due neuroni, chiamato sinapsi, e quindi rimosso rapidamente per consentire la trasmissione del segnale successivo. Questa rimozione coinvolge le cosiddette 'molecole attive di pompa' come pure un trasporto passivo di glutammato lungo le membrane vicine.
I ricercatori hanno scoperto che nella fessura sinaptica dei neuroni iperattivi persistevano troppo a lungo alte concentrazioni di glutammato. Ciò è dovuto all'azione delle molecole di amiloide-beta, che bloccano il trasporto di glutammato fuori dalla fessura sinaptica. Il team ha testato il meccanismo sia su molecole di amiloide-beta prese da campioni di pazienti, che su vari modelli di topo, ottenendo risultati simili con entrambi gli approcci.
Indicazione per trattamento nelle prime fasi
Il team è stato anche incuriosito dallo scoprire che il blocco dei neurotrasmettitori era mediato da una prima forma solubile di amiloide-beta e non dalle placche. L'amiloide-beta si presenta inizialmente come una singola forma molecolare (monomero), quindi si aggrega in forme a doppia molecola (dimeri) e in catene più grandi che diventano, infine, placche. I ricercatori hanno scoperto che il blocco del glutammato è causato dai dimeri solubili.
"I nostri dati forniscono prove chiare di un effetto tossico rapido e diretto di un particolare tipo di amiloide-beta, i dimeri. Siamo riusciti anche a spiegare questo meccanismo", come ha sottolineato Benedict Zott, primo autore dello studio. I ricercatori ora vogliono usare queste conoscenze per migliorare ulteriormente la comprensione dei meccanismi cellulari del MA e, quindi, supportare lo sviluppo di strategie per il trattamento delle prime fasi della malattia.
Fonte: Technical University of Munich (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Benedikt Zott, Manuel M. Simon, Wei Hong, Felix Unger, Hsing-Jung Chen-Engerer, Matthew P. Frosch, Bert Sakmann, Dominic M. Walsh, Arthur Konnerth. A vicious cycle of beta-amyloid-dependent neuronal hyperactivation, Science, 9 Aug 2019, DOI
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