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Trovate nel cervello mutazioni somatiche non ereditarie associate all'Alzheimer
Dei ricercatori coreani hanno identificato mutazioni somatiche (fisiche) nel cervello, che potrebbero contribuire allo sviluppo del morbo di Alzheimer (MA). Le loro scoperte sono state pubblicate la scorsa settimana sulla rivista Nature Communications.
Decenni di ricerche hanno identificato mutazioni ereditarie che portano ad un MA familiare ad esordio precoce. Le mutazioni ereditate, tuttavia, sono alla base della metà dei casi di MA sporadico a insorgenza tardiva, in cui non vi è alcuna storia familiare della malattia. Ma i fattori genetici che causano l'altra metà di questi casi sporadici non sono ancora chiari.
Il professor Jeong Ho Lee del KAIST e i suoi colleghi hanno analizzato il DNA presente nelle formazioni dell'ippocampo post-mortem e nei campioni di sangue di persone da 70 a 96 anni di età con MA e di coetanei di controllo. Hanno cercato in particolare nel loro cervello mutazioni somatiche non ereditarie usando il sequenziamento profondo dell'intero esoma.
Il team ha sviluppato una procedura bioinformatica che consente di rilevare variazioni somatiche di basso livello del singolo nucleotide nel cervello (SNV, single nucleotide variations), mutazioni che implicano la sostituzione di un singolo nucleotide con un altro. Gli SNV somatici cerebrali sono stati segnalati, e si accumulano, per tutta la nostra vita e talvolta possono essere associati a una serie di malattie neurologiche.
Il numero di SNV somatici non differiva tra individui con MA e i controlli senza demenza. È interessante notare che gli SNV somatici nel cervello di MA sorgono circa 4,8 volte più lentamente che nel sangue. Quando il team ha eseguito il test di arricchimento genetico, il 26,9% dei campioni di cervello MA aveva SNV somatici cerebrali patogeni noti per essere collegati alla iperfosforilazione delle proteine tau, che è una delle principali caratteristiche del MA.
Hanno quindi individuato un SNV patogeno nel gene PIN1, un'isomerasi cis/trans che bilancia la fosforilazione nelle proteine tau, che si trova nel cervello di un paziente con MA. Hanno trovato che la mutazione era 4,9 volte più abbondante nei neuroni AT8-positivi (un marcatore delle proteine tau iper-fosforilate) della corteccia entorinale, rispetto alla maggior parte del tessuto ippocampale.
Inoltre, in una serie di saggi funzionali, hanno osservato che la mutazione causa una perdita di funzione nel PIN1 e tale aploinsufficienza aumenta la fosforilazione e l'aggregazione delle proteine tau.
"Il nostro studio fornisce nuove conoscenze sui fattori genetici molecolari alla base del MA e di altre malattie neurodegenerative potenzialmente legate a mutazioni somatiche nel cervello", ha affermato il professor Lee, il cui team sta pianificando di espandere il proprio studio a una coorte più ampia per stabilire legami più forti tra queste mutazioni somatiche cerebrali e la patogenesi del MA.
Fonte: Korea Advanced Institute of Science and Technology (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Jun Sung Park, Junehawk Lee, Eun Sun Jung, Myeong-Heui Kim, Il Bin Kim, Hyeonju Son, Sangwoo Kim, Sanghyeon Kim, Young Mok Park, Inhee Mook-Jung, Seok Jong Yu & Jeong Ho Lee. Brain somatic mutations observed in Alzheimer’s disease associated with aging and dysregulation of tau phosphorylation. Nature Communications, 12 July 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-11000-7
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