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Ricerche

Cellule immunitarie del cervello collegano amiloide e tau scatenando l'Alzheimer

amyloid tau and immune cellsNell'Alzheimer, grumi amiloidi (blu) si sviluppano per primi nel cervello, seguiti dai grovigli di tau (rosso). Le persone con una variante genetica che blocca le cellule immunitarie nel cervello (a destra) accumulano più tau vicino alle placche amiloidi rispetto alle persone con cellule immunitarie completamente funzionali (a sinistra).

Anni prima che compaiano i sintomi del morbo di Alzheimer (MA), due tipi di proteine ​​dannose si raggruppano silenziosamente nel cervello: amiloide-beta e tau. Ciuffi di amiloide si accumulano prima, ma la tau è particolarmente nociva. Ovunque si formano i grovigli della proteina tau, il tessuto cerebrale muore, innescando la confusione e la perdita di memoria caratteristiche del MA.


Ora, ricercatori della Washington University di St. Louis hanno scoperto che il legame tra le due proteine ​​potrebbe trovarsi nelle cellule immunitarie del cervello che circondano i ciuffi di amiloide. Essi riferiscono che, se le cellule immunitarie esitano, grumi di amiloide (placche) feriscono i neuroni vicini e creano un ambiente tossico che accelera la formazione e la diffusione dei grovigli tau.


I risultati, ottenuti su topi e nelle persone, sono stati pubblicati ieri, ​​24 giugno 2019, su Nature Neuroscience. Essi suggeriscono che, rinforzando la loro attività, tali cellule immunitarie (chiamate microglia) potrebbero rallentare o arrestare la proliferazione dei grovigli tau e potenzialmente ritardare o prevenire la demenza di MA.


"Penso che abbiamo trovato il potenziale collegamento tra l'amiloide e la tau che i ricercatori cercano da molto tempo", hanno detto l'autore senior David Holtzman MD, professore e responsabile del Dipartimento di Neurologia. "Se potessi interrompere questo legame nelle persone che hanno deposizione di amiloide, ma sono ancora cognitivamente sani, potresti fermare la progressione della malattia prima che ci siano problemi con il pensiero e la memoria".


Anche se la formazione di placche amiloidi e grovigli tau sono stati riconosciuti come passi cruciali nello sviluppo del MA, i ricercatori hanno lottato per definire la relazione tra i due. Da sole, le placche amiloidi non causano la demenza.


Molte persone dopo i 70 anni hanno alcune placche di amiloide nel cervello, compresi alcuni che sono mentalmente acuti come sempre. Ma la presenza di placche amiloidi sembra condurre inesorabilmente alla formazione di grovigli tau - il vero malvagio del MA - e, fino ad ora, non era chiaro come l'amiloide guida la patologia tau.


Holtzman e colleghi (tra cui i primi autori Cheryl Leyns PhD, ex studente laureato nel laboratorio di Holtzman, e Maud Gratuze PhD, ricercatore postdottorato, nonché il coautore senior Jason Ulrich PhD, assistente professore di neurologia) sospettavano che le microglia potessero essere il collegamento.


Una rara mutazione in un gene chiamato TREM2 indebolisce e rende inefficaci le microglia, e aumenta anche il rischio di MA da 2 a 4 volte. Nell'ambito del loro studio, i ricercatori hanno usato topi inclini a sviluppare placche amiloidi e hanno modificato in vari modi i loro geni TREM2 per influenzare l'attività delle microglia.


Il risultato sono stati 4 gruppi di topi: 2 con microglia completamente funzionali perché erano portatori della variante comune del gene TREM2 umano o del topo, e 2 con microglia compromesse che portavano la variante TREM2 umana ad alto rischio o nessuna copia del gene TREM2.


Quindi, i ricercatori hanno seminato il cervello dei topi con piccole quantità di tau raccolte dai malati di MA. La proteina tau umana ha indotto la tau nei topi a fondersi in strutture simili a grovigli attorno alle placche amiloidi.


Nei topi con microglia indebolite, si sono formate più strutture simili a grovigli tau vicino alle placche amiloidi, rispetto ai topi con microglia funzionali. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che le microglia di norma formano un cappuccio sulle placche amiloidi, che limita la loro tossicità sui neuroni vicini. Quando le microglia non riescono a fare il loro lavoro, i neuroni subiscono più danni, creando un ambiente che favorisce la formazione di lesioni simili a grovigli tau.


Inoltre, i ricercatori hanno anche dimostrato che le persone con mutazioni TREM2 che morivano con il MA avevano più strutture simili a grovigli di tau vicino alle placche amiloidi, rispetto alle persone che morivano con il MA, ma che non erano portatrici della mutazione.


"Anche se stavamo guardando il cervello delle persone alla fine del processo di MA piuttosto che all'inizio, come nei topi, abbiamo visto lo stesso tipo di cambiamenti: più tau nelle vicinanze delle placche amiloidi", ha detto Holtzman. "Immagino che nelle persone con mutazioni TREM2, la tau si accumuli e si diffonda più velocemente, e questi pazienti sviluppano più velocemente problemi con la perdita di memoria e di pensiero perché hanno più grovigli di tau iniziali".


Anche il contrario potrebbe essere vero, ha detto Holtzman. Il potenziamento delle microglia potrebbe rallentare la diffusione dei grovigli tau e prevenire il declino cognitivo. I farmaci che potenziano l'attività delle microglia, attivando la TREM2, sono già in cantiere.


Presto potrebbe essere possibile identificare le persone con accumulo di amiloide attraverso un semplice test del sangue ma, ancora, senza alcun sintomo cognitivo. Per tali persone, i farmaci che spezzano il legame tra amiloide e tau potrebbero avere il potenziale di arrestare l'ulteriore avanzamento della malattia.

 

 

 


Fonte: Tamara Bhandari in Washington University (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Cheryl E. G. Leyns, Maud Gratuze, Sneha Narasimhan, Nimansha Jain, Lauren J. Koscal, Hong Jiang, Melissa Manis, Marco Colonna, Virginia M. Y. Lee, Jason D. Ulrich, David M. Holtzman. TREM2 function impedes tau seeding in neuritic plaques. Nature Neuroscience, 24 June 2019, DOI: 10.1038/s41593-019-0433-0

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