Geni nuovi (rossi) e già noti (blu) collegati al picco dell'Alzheimer, risultati dall'analisi di associazione genomica di 94.437 individui con Alzheimer ad esordio tardivo (Fonte: Kunkle et al e Nature Genetics)

L'analisi dei dati genetici di oltre 94.000 individui ha rivelato 5 nuovi geni di rischio per il morbo di Alzheimer (MA) e ne ha confermati altri 20. Un team internazionale di ricercatori riporta per la prima volta che le mutazioni nei geni specifici della tau, una proteina caratteristica del MA, possono avere un ruolo più precoce di quanto si pensava finora nello sviluppo della malattia.

Queste scoperte supportano le evidenze in sviluppo che gruppi di geni associati a specifici processi biologici, come il traffico nelle cellule, il trasporto di lipidi, l'infiammazione e la risposta immunitaria, sono 'fulcri genetici' che sono una parte importante del processo della malattia.

Lo studio, che è stato finanziato in parte dal National Institute on Aging (NIA) e da altri enti dei National Institutes of Health, segue le scoperte del 2013 ed è stato pubblicato il 28 febbraio 2019 sulla rivista Nature Genetics.

"Questa continua ricerca collaborativa sulle basi genetiche del MA ci sta permettendo di scavare più a fondo nelle complessità di questa malattia devastante", ha affermato Richard J. Hodes MD, direttore del NIA. "Le dimensioni di questo studio forniscono ulteriore chiarezza sui geni da privilegiare mentre continuiamo a capire e individuare modi migliori per trattare e prevenire il MA".

I ricercatori, membri dell'International Genomic Alzheimer's Project (IGAP), hanno analizzato le varianti di geni rari e comuni di 94.437 individui con MA ad insorgenza tardiva, la forma più comune di demenza negli anziani. L'IGAP è composto da quattro consorzi negli Stati Uniti e in Europa che lavorano insieme dal 2011 su 'studi di associazione sull'intero genoma' (GWAS) che coinvolgono migliaia di campioni di DNA e set di dati condivisi. Gli GWAS mirano a rilevare le varianti del genoma associate al MA. Comprendere le varianti genetiche aiuta i ricercatori a definire i meccanismi molecolari che influenzano l'insorgenza e la progressione della malattia.

Oltre a confermare l'associazione nota di 20 geni con il rischio di MA e averne identificato ulteriori 5 ad esso associati, questi geni sono stati analizzati per vedere quali percorsi cellulari potrebbero essere implicati nel processo della malattia. L'analisi del percorso ha implicato il sistema immunitario, il metabolismo dei lipidi e il metabolismo delle proteine ​​dei precursori dell'amiloide (APP).

Le mutazioni nel gene APP hanno dimostrato di essere direttamente correlate all'insorgenza precoce del MA. Il presente studio, condotto in soggetti con MA tardivo, suggerisce che le varianti che influenzano l'APP e l'elaborazione della proteina amiloide-beta sono associate sia al MA autosomico dominante ad insorgenza precoce, sia a quello ad esordio tardivo. Inoltre, per la prima volta, lo studio ha implicato un legame genetico con le proteine ​​leganti la tau.

Nel loro insieme, i dati suggeriscono che le terapie sviluppate studiando soggetti con malattia ad insorgenza precoce potrebbero essere applicate anche alla forma tardiva del MA. La ricerca è stata condotta da un team internazionale di esperti che comprende Brian Kunkle PhD e Margaret Pericak-Vance PhD, dell'Università di Miami, e Benjamin Grenier-Boley PhD e Jean-Charles Lambert PhD dell'INSERM di Lille in Francia.

Una volta che saranno state comprese ed esaminate le funzioni dei 5 geni recentemente associati al MA (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 e WWOX) insieme alle funzioni dei 20 geni noti, i ricercatori saranno in una posizione migliore per identificare dove si raggruppano i fulcri genetici del MA. Armati di queste scoperte, i ricercatori possono esaminare in modo più approfondito questi centri genetici per rivelare i meccanismi di malattia e i potenziali bersagli farmacologici.

Una chiave per queste scoperte è stata la dimensione del campione, il più grande disponibile fino ad oggi per questo tipo di studio sul MA. Un grande campione è particolarmente importante per trovare geni rari che potrebbero essere coinvolti in una malattia.

"Avere sempre più campioni in serie di dati GWAS è come aggiungere sempre più pixel (punti) a una fotografia: aiuta i ricercatori a vedere i dettagli che altrimenti non vedrebbero e li aiuta a decidere dove concentrare ulteriori studi", ha spiegato Marilyn Miller PhD, direttrice del programma Genetics of Alzheimer's Disease del NIA. "Se i geni compaiono solo su una persona su diecimila, è necessario trovare numerosi campioni contenenti quei geni per avere risultati statisticamente significativi".

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