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Perché le cellule che eliminano i neuroni morti o malati, uccidono quelli sani?
Un nuovo studio eseguito al Mount Sinai, pubblicato sulla rivista Nature Neuroscience, fornisce importanti informazioni sul modo in cui le microglia, cellule che fanno parte del sistema immunitario all'interno del cervello, svolgono il loro compito di eliminare i neuroni morenti e non funzionali, e come a volte attaccano erroneamente i neuroni sani, un evento che può avere un ruolo nelle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer e il Parkinson.
La funzionalità dei neuroni, cellule altamente sensibili, inizia a declinare quando una persona invecchia.
Quando i neuroni muoiono, non restano inosservati; attivano i loro vicini, le microglia. La capacità di eliminare i detriti biologici rende le microglia un amico e un nemico del cervello. Amico finché eliminano i neuroni morenti, senza influenzare le cellule sane, ma nemico quando accade il contrario.
La nuova ricerca condotta alla Icahn School of Medicine del Mount Sinai ha rivelato che:
- l'attività di pulizia delle microglia in diverse regioni del cervello va di pari passo con il tasso naturale di morte o degenerazione dei neuroni;
- la risposta altamente calibrata delle microglia alla morte delle cellule neuronali è governata dal complesso genetico di proteine regolatorie 'polycomb repressive complex 2' (PRC2), che silenzia il programma di compensazione delle microglia in assenza di neuroni morenti,
- se il PRC2 è inattivo, le microglia possono attaccare erroneamente i neuroni sani.
Nello specifico, il team di ricerca ha scoperto che le microglia nel cervelletto, una regione del cervello importante per regolare l'apprendimento motorio e l'equilibrio, mostra un fenotipo distinto di eliminazione, caratterizzato dall'inglobamento e dal catabolismo di cellule e detriti cellulari. Questa caratteristica delle microglia cerebellare corrisponde all'esistenza della morte cellulare nel cervelletto, dove i numeri neuronali iniziano a declinare durante l'adolescenza.
Al contrario, hanno scoperto che le microglia nello striato e nella corteccia mostrano un fenotipo di sorveglianza omeostatica, allineato con i bassi tassi di morte neuronale in quelle regioni del cervello. Queste differenze specifiche della regione cerebrale nella degenerazione neuronale suggeriscono la possibilità che le microglia possano regolare la loro attività di pulizia i base al carico di detriti cellulari.
"Il nostro studio dimostra che le microglia in diverse regioni del cervello mostrano capacità diverse di «mangiare», o rimuovere, le cellule morenti", afferma Anne Schaefer PhD, prof.ssa associata di Neuroscienze e Psichiatria e condirettrice del Centro di Biologia Gliale della Icahn School of Medicine al Monte Sinai. "Abbiamo scoperto che se il comportamento divorante si attiva in modo improprio, in assenza di morte cellulare, può compromettere la funzione dei neuroni adiacenti e portare a cambiamenti cellulari associati di solito alle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer. Lo studio fornisce anche la prova che il PRC2, un complesso proteico che silenzia l'espressione di un dato gene, limita l'espressione di geni che supportano l'attività di pulizia”.
Il team ha scoperto che il fenotipo non divorante delle microglia nello striato e nella corteccia è fissato con l'aiuto del PRC2, che tiene a bada i geni coinvolti nell'azione di inglobare [le cellule morte o morenti]. Ma se il PRC2 è inattivo, il comportamento divorante delle microglia viene attivato in modo anomalo in assenza di cellule morenti o detriti. Con nulla da eliminare, le microglia si rivolgono ai neuroni sani e inducono cambiamenti frequentemente associati alle malattie neurodegenerative.
"La nostra ricerca indica che il comportamento divorante delle microglia richiede una stretta regolamentazione e potrebbe essere pericoloso per i neuroni se ci sono fattori che interferiscono con questi meccanismi", afferma Pinar Ayata PhD, post-dottorato nei Dipartimenti di Neuroscienze e Psichiatria alla Icahn School of Medicine del Mount Sinai. "Il nostro lavoro può aiutare a far luce sul modo in cui i fattori ambientali che possono deregolare i meccanismi epigenetici (come lo stress e i cambiamenti nel metabolismo), possono contribuire ai disturbi neurodegenerativi".
"Esiste la possibilità che differenze regionali nella funzione delle microglia possano essere alla base di alcune delle suscettibilità specifiche della regione cerebrale ai disturbi neurodegenerativi", aggiunge la dott.ssa Schaefer. "E nasce anche l'opportunità di 'allenare' i comportamenti divoranti delle microglia, per aiutare a stabilire una condizione che supporti l'attività di pulizia delle microglia senza danneggiare i neuroni".
Fonte: The Mount Sinai Hospital (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Pinar Ayata, Ana Badimon, Hayley J. Strasburger, Mary Kaye Duff, Sarah E. Montgomery, Yong-Hwee E. Loh, Anja Ebert, Anna A. Pimenova, Brianna R. Ramirez, Andrew T. Chan, Josefa M. Sullivan, Immanuel Purushothaman, Joseph R. Scarpa, Alison M. Goate, Meinrad Busslinger, Li Shen, Bojan Losic, Anne Schaefer. Epigenetic regulation of brain region-specific microglia clearance activity. Nature Neuroscience, 2018; DOI: 10.1038/s41593-018-0192-3
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