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Colesterolo del cervello associato a rischio più alto di Alzheimer
Dei ricercatori hanno dimostrato che il colesterolo - una molecola di norma legata alle malattie cardiovascolari - può avere anche un ruolo importante nell'insorgenza e nella progressione del morbo di Alzheimer (MA).
Il team internazionale, guidato dall'Università di Cambridge, ha scoperto che il colesterolo agisce nel cervello come un catalizzatore che attiva la formazione dei grumi tossici della proteina amiloide-beta, che è un attore centrale nello sviluppo del MA.
I risultati, pubblicati sulla rivista Nature Chemistry, rappresentano un altro passo verso un possibile trattamento per il MA, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. L'identificazione da parte dello studio di un nuovo percorso nel cervello, in cui l'amiloide-beta si aggrega, potrebbe rappresentare un nuovo obiettivo per potenziali terapie.
Non è chiaro se i risultati avranno implicazioni per il colesterolo alimentare, poiché il colesterolo non attraversa la barriera emato-encefalica. Anche altri studi hanno trovato un'associazione tra il colesterolo e la condizione, dal momento che alcuni geni che elaborano il colesterolo nel cervello sono stati associati al MA, ma il meccanismo alla base di questo collegamento non è noto.
I ricercatori di Cambridge hanno scoperto che il colesterolo, che è uno dei componenti principali delle pareti cellulari dei neuroni, può attivare l'aggregazione di molecole di amiloide-beta. L'aggregazione di amiloide-beta porta infine alla formazione di placche amiloidi, in una reazione a catena tossica che porta alla morte delle cellule cerebrali.
Mentre il legame tra amiloide-beta e MA è ben consolidato, ciò che ha sconcertato i ricercatori fino ad oggi è che l'amiloide-beta inizi ad aggregarsi nel cervello, in quanto di sito è presente a livelli molto bassi.
"I livelli di amiloide-beta presenti di norma nel cervello sono circa mille volte più bassi di quanto abbiamo bisogno per osservarli aggregati in laboratorio - quindi cosa succede nel cervello per farla aggregare?", ha detto il professor Michele Vendruscolo del Cambridge's Center for Misfolding Diseases, chi ha guidato la ricerca.
Con un approccio cinetico sviluppato negli ultimi dieci anni dal team di Cambridge e dai loro collaboratori della Lund University in Svezia, i ricercatori hanno scoperto in studi in vitro che la presenza di colesterolo nelle membrane cellulari può fare da innesco per l'aggregazione di amiloide-beta.
Poiché l'amiloide-beta è normalmente presente in quantità molto piccole nel cervello, le molecole normalmente non si trovano l'una con l'altra e non si attaccano. L'amiloide-beta si attacca alle molecole lipidiche, tuttavia, che sono appiccicose e insolubili. Nel caso del MA, le molecole di amiloide-beta si attaccano alle membrane delle cellule lipidiche che contengono il colesterolo.
Una volta bloccate una vicina all'altra su queste membrane cellulari, le molecole di amiloide-beta hanno maggiori possibilità di entrare in contatto l'una con l'altra e iniziare ad aggregarsi; in realtà, i ricercatori hanno scoperto che il colesterolo accelera l'aggregazione dell'amiloide-beta di un fattore di 20.
Quindi cosa si può fare per controllare il colesterolo nel cervello? Secondo Vendruscolo, non è il colesterolo stesso il problema. "La domanda per noi ora non è come eliminare il colesterolo dal cervello, ma come controllare il ruolo del colesterolo nel MA attraverso la regolazione della sua interazione con l'amiloide-beta", ha detto. "Non stiamo dicendo che il colesterolo è l'unico fattore scatenante del processo di aggregazione, ma è certamente uno di questi".
Poiché è insolubile, mentre viaggia verso la sua destinazione nelle membrane lipidiche, il colesterolo non rimane mai in giro da solo, né nel sangue né nel cervello: deve essere portato in giro da alcune proteine dedicate, come l'ApoE, una mutazione della quale è già stata identificata come un importante fattore di rischio per il MA. Con l'avanzare dell'età, questi vettori proteici diventano meno efficaci, così come altre proteine che controllano l'equilibrio (omeostasi) del colesterolo nel cervello. A sua volta, si rompe l'omeostasi dell'amiloide-beta e di centinaia di altre proteine nel cervello.
Mirando il legame recentemente identificato tra amiloide-beta e colesterolo, si potrebbero progettare terapie che mantengano l'omeostasi del colesterolo (e di conseguenza l'omeostasi dell'amiloide-beta) nel cervello. "Questo lavoro ci ha aiutato a restringere una domanda specifica nel campo della ricerca sull'Alzheimer", ha detto Vendruscolo. "Ora dobbiamo capire in modo più dettagliato come viene mantenuto l'equilibrio del colesterolo nel cervello al fine di trovare il modo per disattivare uno scatenante dell'aggregazione dell'amiloide-beta".
Fonte: University of Cambridge (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Johnny Habchi, Sean Chia, Céline Galvagnion, Thomas C. T. Michaels, Mathias M. J. Bellaiche, Francesco Simone Ruggeri, Michele Sanguanini, Ilaria Idini, Janet R. Kumita, Emma Sparr, Sara Linse, Christopher M. Dobson, Tuomas P. J. Knowles & Michele Vendruscolo. Cholesterol catalyses Aβ42 aggregation through a heterogeneous nucleation pathway in the presence of lipid membranes. Nature Chemistry (2018), Published: 7 May 2018, doi: 10.1038/s41557-018-0031-x
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