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Ricerche

Piccola molecola blocca la diffusione di proteina tossica legata all'Alzheimer

Piccola molecola blocca la diffusione di proteina tossica legata all'AlzheimerUn modello di cambinolo (piccola struttura sopra al centro) che si lega all'enzima nSMAse2. (Fonte: Kanagasabai Vadivel / UCLA Drug Discovery Lab)L'Alzheimer distrugge le cellule cerebrali, promuovendo in parte la formazione di aggregati insolubili che contengono una proteina chiamata tau.


Non solo questi 'aggregati tau' sono tossici per le cellule che li ospitano, ma invadono e distruggono anche le cellule cerebrali vicine (i neuroni), accelerando il declino cognitivo associato all'Alzheimer.


Per questi motivi, i ricercatori del morbo di Alzheimer (MA) si sono molto interessati a terapie volte a prevenire l'aggregazione della tau o a bloccarne la diffusione.


Ora, ricercatori della University of California di Los Angeles riferiscono una promettente strategia sui farmaci che blocca la trasmissione della tau. Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista Biochemical and Biophysical Research Communications.


Usando cellule coltivate, topi modello della malattia e l'analisi strutturale proteica, i ricercatori hanno scoperto che una piccola molecola chiamata cambinolo blocca il trasferimento degli aggregati tau da una cellula all'altra. Lo studio potrebbe essere utile per le terapie contro il MA o le altre demenze associate all'accumulo di tau.


"Come terapia modificante il MA sono state testate oltre 200 molecole negli studi clinici, e nessuno ha ancora trovato il Santo Graal", ha detto Varghese John, autore senior dello studio, professore associato di neurologia dell'UCLA membro del Centro Easton di Ricerca sul MA e capo del laboratorio traslazionale e di ricerca sui farmaci. "La nostra ricerca descrive un nuovo approccio per rallentare la progressione del MA, dimostrando che è possibile inibire la propagazione di forme patologiche di tau".


Nelle persone sane, le proteine ​​tau sono blocchi benigni di costruzione della struttura del neurone o del citoscheletro. Ma nel MA, le proteine ​​tau si staccano dal citoscheletro, diventano anormalmente modificate e quindi formano 'grovigli neurofibrillari' insolubili che distruggono le cellule. A peggiorare le cose, le cellule morenti racchiudono aggregati tau in vescicole lipidiche chiamate esosomi, che poi germogliano e 'seminano' i tessuti vicini, perpetuando il ciclo distruttivo.


I ricercatori hanno condotto diversi esperimenti che suggeriscono che il cambinolo può inibire la fase di 'trasferimento', bloccando un enzima chiamato nSMase2, che è essenziale per catalizzare la produzione dei trasportatori esosomi. In uno, gli scienziati hanno usato 'cellule donatrici' che ospitavano aggregati tau derivati ​​da campioni di MA umano post mortem e li hanno mischiati con cellule riceventi prive di tau.


Senza cambinolo, gli aggregati si diffondono dai donatori ai destinatari, rispecchiando ciò che accade nel cervello delle persone con MA. Ma quando sono trattate con cambinolo, le cellule riceventi rimangono prive di tau, quando sono cresciute fianco a fianco con donatrici positive alla tau, presumibilmente perché il farmaco disabilita l'attività dell'nSMase2, bloccando il rilascio degli esosomi che trasportano la tau.


I ricercatori hanno anche osservato una minore attività catalitica dell'nSMase2 nel cervello di topi trattati con cambinolo per via orale. John ha detto che l'esperimento apparentemente di routine è stato un primo passo essenziale. Riferendosi alle membrane che circondano il sistema nervoso centrale e ne tengono fuori i farmaci, ha detto:

"Portare molecole nel cervello è un grosso ostacolo, perché la maggior parte dei farmaci non penetra la barriera emato-encefalica. Ora sappiamo che possiamo trattare gli animali con il cambinolo per determinare il suo effetto sulla patologia e sulla progressione del MA".


La ricerca è la prima a riferire il modo in cui il cambinolo interrompe l'attività catalitica dell'nSMase2 a livello atomico e fornisce una conoscenza critica ai chimici di medicinali come John, per iniziare a progettare nuovi farmaci basati sul cambinolo, che sono più potenti ed efficaci della molecola in sè stessa. Questo lavoro si sta già facendo in collaborazione con Neil Garg, professore di chimica e biochimica dell'UCLA. Se l'approccio avrà successo negli animali, potrebbe essere testato in studi clinici.

 

 

 


Fonte: University of California - Los Angeles (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Tina Bilousova, Chris Elias, Emily Miyoshi, Mohammad Parvez Alam, Chunni Zhu, Jesus Campagna, Kanagasabai Vadivel, Barbara Jagodzinska, Karen Hoppens Gylys, Varghese John. Suppression of tau propagation using an inhibitor that targets the DK-switch of nSMase2. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2018; 499 (4): 751 DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.209

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Liberatoria: Questo articolo non propone terapie o diete; per qualsiasi modifica della propria cura o regime alimentare si consiglia di rivolgersi a un medico o dietologo. Il contenuto non rappresenta necessariamente l'opinione dell'Associazione Alzheimer onlus di Riese Pio X ma solo quella dell'autore citato come "Fonte". I siti terzi raggiungibili da eventuali collegamenti contenuti nell'articolo e/o dagli annunci pubblicitari sono completamente estranei all'Associazione, il loro accesso e uso è a discrezione dell'utente. Liberatoria completa qui.

Nota: L'articolo potrebbe riferire risultati di ricerche mediche, psicologiche, scientifiche o sportive che riflettono lo stato delle conoscenze raggiunte fino alla data della loro pubblicazione.


 

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