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Farmaco sperimentale interferisce con i meccanismi legati all'Alzheimer

Farmaco sperimentale interferisce con i meccanismi legati all'AlzheimerRappresentazione schematica laterale della membrana di una cellula: il composto chimico 'anle138b' (arancione) sembra chiudere le aperture nocive (blu) nella membrana delle cellule nervose. (Fonte: DZNE)Il composto chimico «anle138b" allevia i deficit cognitivi e normalizza l'espressione genica nei topi modello del morbo di Alzheimer (MA). Inoltre, il farmaco sembra chiudere le aperture nocive nella membrana delle cellule nervose.


Una collaborazione internazionale riferisce questi risultati sulla rivista EMBO Molecular Medicine. Gli scienziati suggeriscono che l'anle138b dovrebbe essere validato in studi clinici per il suo potenziale nel trattamento dell'MA e possibilmente di altre malattie neurodegenerative.


Lo studio ha coinvolto istituzioni europee e statunitensi, tra cui il Centro Tedesco Malattie Neurodegenerative (DZNE), il Centro Medico Universitario di Göttingen (UMG), l'Istituto Max Planck di Chimica Biofisica (MPI-BPC), il Centro Microscopia Nanoscopica e Fisiologia Molecolare del Cervello (CNMPB) di Göttingen, la Technische Universität Braunschweig, e l'Università della California di San Diego (UC San Diego).


L'MA è una condizione neurodegenerativa devastante che alla fine porta alla demenza e per la quale non esiste ancora un trattamento efficace. La malattia è associata all'aggregazione aberrante di piccole proteine ​​chiamate 'peptidi Aß' che si accumulano nel cervello e danneggiano i neuroni. Tuttavia, gli eventi molecolari che portano alla neurodegenerazione non sono completamente risolti.


"Secondo un'ipotesi, gli aggregati di peptidi Aß potrebbero essere implicati nella formazione di canali di membrana che aprono un varco agli ioni. Il loro scambio incontrollato tra l'interno e l'esterno di una cellula può alterare i livelli di ioni intracellulari. Ciò potrebbe potenzialmente innescare disfunzioni neuronali e portare alla morte delle cellule", afferma il Prof. André Fischer, ricercatore senior della DZNE e dell'UMG.

 

Sotto i riflettori c'è la formazione dei pori

Per verificare questa ipotesi, nel presente studio sono state esaminate sia membrane artificiali che neuronali. "Anche se manca ancora una prova definitiva, il nostro lavoro supporta l'ipotesi che la formazione dei pori dovuta ai peptidi Aß possa essere effettivamente coinvolta nell'MA", afferma Ratnesh Lal, professore di bioingegneria all'UC San Diego.


Inoltre, i dati suggeriscono che, sebbene l'anle138b non prevenga la formazione dei pori, esso induce cambiamenti conformazionali, modificando in tal modo la conduttività dei pori. Ciò riduce notevolmente o, nella maggior parte dei casi elimina, il flusso ionico.

 

Test in un modello animale

L'anle138b è stato sintetizzato presso l'MPI-BPC nel dipartimento del Prof. Christian Griesinger, in collaborazione con Armin Giese della Ludwig-Maximilians-Universität Munich (LMU). In studi precedenti, il composto ha dimostrato di prevenire il misfolding [errata piegatura] di alcune proteine ​​che hanno un ruolo nelle malattie neurodegenerative. "L'anle138b si lega agli aggregati proteici, modificando in tal modo le loro proprietà. Il farmaco è in grado di raggiungere il cervello quando assunto per via orale. Pertanto, è facile da somministrare", spiega Griesinger.


Nello studio attuale, l'anle138b è stato somministrato a topi affetti da funzione cerebrale anormale, memoria alterata e peptidi Aß che si accumulano nel loro cervello. Condizioni simili si manifestano nei pazienti di MA. Il trattamento con l'anle138b ha normalizzato l'attività cerebrale dei roditori e migliorato la loro capacità di apprendimento, indipendentemente dal fatto che l'intervento sia iniziato prima o dopo l'esordio della deposizione di Aß. "È stata una grande sorpresa che questo effetto positivo abbia avuto luogo anche quando la malattia era ben avanzata", afferma il Prof. Martin Korte della Technische Universität Braunschweig.

 

Proprietà modificanti la malattia

Inoltre, i ricercatori hanno studiato l'azione del farmaco sull'espressione genica. Per questo, hanno esaminato i livelli di espressione dei neuroni dell'ippocampo, un'area cerebrale coinvolta nella funzione della memoria.


Hanno scoperto che numerosi geni sono deregolamentati nei topi malati. Tuttavia, il trattamento con l'anle138b ha in gran parte ripristinato l'espressione genica e quindi un sano equilibrio di proteine. Ciò suggerisce che la sostanza non solo attenua i sintomi, ma influenza anche il processo della malattia e agisce modificandola.

 

Effetto sulle proteine ​​Tau

Questi risultati sono in accordo con precedenti scoperte che avevano rivelato che l'anle138b agisce su una proteina chiamata 'Tau', una seconda proteina coinvolta nell'MA. Questi esperimenti hanno dimostrato che l'anle138b allevia i deficit cognitivi nei topi colpiti dall'aggregazione della Tau e impedisce alle proteine ​​Tau di incollarsi tra loro.


"Bisogna fare attenzione nell'interpretazione di tutti questi risultati, perché nessuno degli attuali modelli animali rappresenta pienamente i sintomi osservati nei pazienti con MA", sottolinea il prof. Gregor Eichele, direttore dell'MPI-BPC.


"Tuttavia, l'anle138b è certamente piuttosto unico, in quanto interferisce con entrambi i due principali segni distintivi dell'MA, vale a dire i peptidi Aß e le proteine ​​Tau. Lo considererei quindi un potenziale candidato per studi clinici sull'MA e forse su altre condizioni neurodegenerative", aggiunge il ricercatore Fischer del DZNE.


È già in corso il lavoro preparatorio: l'anle138b deve essere sviluppato per essere introdotto sul mercato da MODAG, una nuova impresa fondata congiuntamente da LMU e MPI-BPC. I ricercatori sperano che l'anle138b possa un giorno aiutare a fermare condizioni patologiche come il Parkinson, l'Alzheimer e il Creutzfeldt Jakob.

 

 

 


Fonte: DZNE - German Center for Neurodegenerative Diseases (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti: Ana Martinez Hernandez, Hendrik Urbanke, Alan L Gillman, Joon Lee, Sergey Ryazanov, Hope Y Agbemenyah, Eva Benito, Gaurav Jain, Lalit Kaurani, Gayane Grigorian, Andrei Leonov, Nasrollah Rezaei‐Ghaleh, Petra Wilken, Fernando Teran Arce, Jens Wagner, Martin Fuhrman, Mario Caruana, Angelique Camilleri, Neville Vassallo, Markus Zweckstetter, Roland Benz, Armin Giese, Anja Schneider, Martin Korte, Ratnesh Lal, Christian Griesinger, Gregor Eichele, Andre Fischer. The diphenylpyrazole compound anle138b blocks Aβ channels and rescues disease phenotypes in a mouse model for amyloid pathology. EMBO Molecular Medicine (2017) Published online 05.12.2017. DOI 10.15252/emmm.201707825

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