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Puntare a un approccio non ortodosso all'Alzheimer

Puntare a un approccio nuovo e non ortodosso all'Alzheimer

L'Alzheimer interessa circa 35 milioni di individui nel mondo e provoca una perdita devastante delle funzioni cognitive a causa dell'accumulo delle proteine ​​amiloide-beta e tau nel cervello. I tentativi fatti finora per combattere questa malattia si sono focalizzati sullo sviluppo di farmaci che puntano l'amiloide-beta, ma tali trattamenti hanno fallito tutti nei pazienti.


Alcuni nuovi approcci interessanti per il trattamento dell'Alzheimer sono attualmente in fase di test in studi clinici negli Stati Uniti e in Europa. Questi studi valuteranno l'efficacia di un farmaco antivirale usato di norma nel trattamento dell'herpes e un nuovo vaccino che genera anticorpi contro la proteina tau.


L'Alzheimer fu identificata per la prima volta nel 1906 ed è la causa più comune di demenza, responsabile di circa il 60-70 per cento dei casi. Il morbo colpisce prevalentemente gli anziani, ma circa il 5 per cento dei casi sono a insorgenza precoce (prima dei 65 anni). I sintomi predominanti sono la perdita di memoria e di altre capacità intellettuali, che deve essere abbastanza grave da interferire con il funzionamento quotidiano.


Anche le alterazioni dell'umore e le difficoltà comportamentali sono sintomi predominanti. Quando la malattia progredisce, possono essere influenzate anche le funzioni motorie, inibendo la capacità dei pazienti di parlare, di deglutire e persino di camminare. Le persone colpite in genere sopravvivono tra 4 e 20 anni dopo che i loro sintomi sono diventati evidenti agli altri, con un tempo medio di sopravvivenza di 8 anni.


La ricerca sulle cause dell'Alzheimer ha rivelato che due proteine (amiloide-beta e tau) hanno un ruolo chiave nel disturbare i processi neurali che sono alla base della memoria e delle altre abilità cognitive.

  • L'amiloide-beta ha di norma il compito di combattere lo stress ossidativo, regolare il trasporto del colesterolo e combattere i batteri nel cervello. Nell'Alzheimer, tuttavia, l'amiloide-beta è sovradimensionata. L'eccesso di proteina ​​forma delle placche intorno ai neuroni, che possono interferire con la trasmissione degli impulsi nervosi.
  • La tau si trova in abbondanza nei neuroni e di norma stabilizza le proteine ​​cellulari chiamate microtubuli negli assoni neuronali. Nell'Alzheimer si producono forme difettose di tau, spesso contenenti un gran numero di gruppi di fosfati attaccati, la 'tau iperforosforilata'. La tau difettosa non riesce a stabilizzare i microtubuli e, al contrario, si lega in aggregati insolubili o 'grovigli' di proteine.


L'accumulo di questi grovigli neurofibrillari all'interno dei neuroni, combinato con le placche amiloide al loro esterno, interferisce con la comunicazione cellulare verso le altre cellule nel cervello.


Le terapie correnti per l'Alzheimer includono farmaci che trattano i sintomi della demenza regolando i livelli dei neurotrasmettitori; tuttavia, nessuno di questi trattamenti affronta direttamente la causa della malattia. Gli sforzi di ricerca si sono concentrati sullo sviluppo di un farmaco che possa impedire l'accumulo di placche interferendo con la sintesi e l'aggregazione dell'amiloide-beta.


Purtroppo, nonostante i dati preclinici promettenti degli studi su animali, questi farmaci non hanno prodotto risultati negli esseri umani o hanno avuto effetti collaterali devastanti. Ad esempio, un vaccino anti-amiloide-beta causava meningoencefalite o infiammazione del tessuto cerebrale e delle membrane circostanti. Questo effetto collaterale può essere dovuto alla reazione del vaccino con l'amiloide-beta normale presente sulle pareti dei vasi sanguigni. Questi gravi effetti collaterali hanno fatto interrompere l'esperimento e i ricercatori hanno successivamente rivolto la loro attenzione ad altri possibili trattamenti.

 

  1. Un gruppo di ricerca guidato da Hugo Lövheim del Dipartimento di Medicina e Riabilitazione Comunitaria e dell'Unità di Medicina Geriatrica all'Università di Umeå in Svezia sta pilotando il primo studio clinico per affrontare l'effetto di un farmaco anti virus herpes sull'Alzheimer.

    Il gruppo di Lövheim aveva dimostrato in precedenza che l'infezione da virus herpes è correlato a un aumento del rischio di Alzheimer. Le persone che si sono provate positive agli anticorpi associati alla forma riattivata del 'virus herpes simplex tipo 1' (HSV-1 anti-IgM) avevano un rischio doppio di sviluppare l'Alzheimer. Così i ricercatori hanno ipotizzato che le vie della segnalazione cerebrale attivate dal virus potrebbero causare la malattia e, viceversa, che i farmaci antivirali potrebbero invertirne i sintomi.

    Lo studio VALZ-Pilot sta attualmente reclutando i partecipanti con Alzheimer per indagare gli effetti del Valaciclovir (marchio Valtrex), un farmaco prescritto di solito per trattare l'herpes genitale, l'herpes simplex labiale e il fuoco di Sant'Antonio. Trentasei partecipanti riceveranno il trattamento farmacologico per 4 settimane. Saranno esaminati i marcatori del fluido spinale per valutare l'effetto del farmaco su diversi parametri dell'Alzheimer, inclusi i livelli di proteina tau.

    Per un sottoinsieme di soggetti ci sarà anche l'analisi delle scansioni cerebrali con tomografia a emissione di positroni (PET). Usando un tracciante che si accumula nelle cellule con infezione attiva da herpes, questa metodologia può potenzialmente rilevare questa infezione nel cervello dei pazienti di Alzheimer.

  2. Un secondo nuovo approccio per il trattamento dell'Alzheimer, guidato da Petr Novak e colleghi del Karolinska Institutet in Svezia, è la generazione di un vaccino che mira la proteina tau. I precedenti trattamenti con vaccini per l'Alzheimer, che finora si sono rivelati fallimentari, si erano concentrati solo sull'amiloide-beta. Il nuovo vaccino, AADvac1, indurrà il corpo a generare anticorpi contro la tau. Si spera che la produzione di anticorpi anti-tau possa indicare al sistema immunitario di eliminare la proteina tau dall'interno delle cellule cerebrali, proprio come combatte virus e batteri.

    Lo sviluppo di un vaccino anti tau non è facile; la tau è una proteina presente anche nel cervello sano e quindi la rimozione di 'tau sana' per mezzo di un vaccino potrebbe avere effetti collaterali negativi. I ricercatori hanno confrontato le differenze nella struttura tra le proteine ​​tau sane e quelle patologiche e hanno identificato quello che chiamano 'tallone di Achille' della proteina anomala. Sono riusciti quindi a creare un vaccino che riconosce questa caratteristica della proteina anomala, dando la specificità del trattamento della tau che origina la malattia.

    Finora il vaccino AADvac1 è ancora nella fase 1 degli studi clinici, che prevede la somministrazione del farmaco ai volontari sani per valutare gli effetti collaterali, ma non affronta l'efficacia. Non sono stati osservati effetti collaterali gravi e i volontari hanno sperimentato solo reazioni minime nel sito di iniezione, come gli altri tipi di vaccini. La mancanza di effetti collaterali è un primo passo promettente. Inoltre, l'esperimento ha dimostrato anche l'efficacia del farmaco nel provocare una risposta immunitaria, che è un fattore critico per il suo successo.


Questi dati preliminari promettenti danno la speranza di cui c'è così bisogno ai pazienti di Alzheimer e alle loro famiglie.

 

 

 


Fonte: Viatcheslav Wlassoff PhD in BrainBlogger (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Referenze:

  • Hippius H, Neundörfer G. (2003) The discovery of Alzheimer’s disease. Dialogues Clin Neurosci. 5(1):101-8. PMID: 22034141.
  • Marciani D. (2016) A retrospective analysis of the Alzheimer’s disease vaccine progress – The critical need for new development strategies. J Neurochem. 137(5):687-700. doi: 10.1111/jnc.13608.
  • Novak P, RSchmidt R, Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, Skrabana R, Vince-Kazmerova Z, Katina S, Fialova L, Prcina M, Parrak V, Dal-Bianco P, Brunner M, Staffen W, Rainer M, Ondrus M, Ropele S, Smisek M, Sivak R, Winblad B, Novak M. (2016) Safety and immunogenicity of the tau vaccine AADvac1 in patients with Alzheimer’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. The Lancet Neurology. S1474-4422(16)30331-3. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30331-3.
  • Lövheim H, Gilthorpe J, Adolfsson R, Nilsson L, Elgh F. (2014) Reactivated herpes simplex infection increases the risk of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 11(6):593-9. doi: 10.1016/j.jalz.2014.04.522.

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