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Il sistema di eliminazione rifiuti delle cellule ha anche un altro lavoro
Un sottoinsieme di complessi proteici, che si è sempre pensato servissero solo a degradare e scartare chimicamente le proteine non più necessarie alle cellule, sembra avere anche un ruolo nell'invio di messaggi da una cellula nervosa all'altra, riferiscono dei ricercatori della Johns Hopkins Medicine.
Una sintesi della ricerca sui cosiddetti proteasomi, eseguita in colture di cellule animali e su tessuto cerebrale, è pubblicata nel numero di aprile di Nature Structural & Molecular Biology. I ricercatori dicono che il lavoro potrebbe alla fine aprire nuove strade nella ricerca sull'apprendimento, la memoria e le malattie del cervello.
Nel 1980, ricercatori di Israele e Stati Uniti hanno scoperto i proteasomi e il loro ruolo nella scomposizione delle proteine, un lavoro che ha valso loro il premio Nobel per la Chimica nel 2004. I proteasomi, ritenuti confinati al citoplasma (l'interno delle cellule attorno al nucleo), sono stati a lungo considerati parte del sistema di «smaltimento dei rifiuti» delle cellule, spiega Kapil V. Ramachandran, del Dipartimento di Chimica Biologica della Johns Hopkins University.
"Una volta che le proteine indesiderate sono consegnate ai proteasomi, questi grandi complessi agiscono come un distruggi-documenti: sminuzzano le proteine in piccoli pezzi", spiega Ramachandran. Questi pezzi vengono poi riutilizzati per produrre nuove proteine. "E' fondamentalmente un modo di riciclare le proteine nelle cellule".
Poiché questo processo richiede ore o giorni per essere completato, dice Seth S. Margolis PhD, assistente professore di chimica biologica e neuroscienze della Facoltà di Medicina della Johns Hopkins University, il blocco dell'attività dei proteasomi con inibitori chimici non dovrebbe pregiudicare alcuna funzione cellulare di breve termine. Tuttavia, la ricerca precedente ha dimostrato che questi inibitori chimici possono influenzare rapidamente la segnalazione tra i neuroni, in pochi secondi.
Chiedendosi se alcune ipotesi tradizionali sui proteasomi possano essere sbagliate, Ramachandran e Margolis hanno inizialmente controllato se i proteasomi possono essere presenti oltre il citoplasma. Usando un metodo chiamato microscopio immuno-elettronico per esaminare le proteine marcate con anticorpi nelle cellule, hanno cercato i proteasomi nelle colture di neuroni di topo.
Con loro grande sorpresa, hanno trovato alcuni proteasomi incorporati nelle membrane delle cellule, un luogo in cui questi complessi proteici non erano ancora stati visti, per quanto a loro conoscenza. Diversi altri test biochimici hanno confermato questi risultati, come il «frazionamento della membrana», una tecnica in cui i ricercatori separano la membrana da altre parti della cellula e guardano quali componenti sono presenti. "Separando l'intero sistema siamo riusciti a confermare che questo era quello che stavamo vedendo veramente", dice Margolis.
I ricercatori hanno poi rivolto la loro attenzione su cosa fanno questi proteasomi in questa posizione insolita. Sapendo che i proteasomi di solito degradano le proteine, i ricercatori hanno applicato degli aminoacidi radioattivi (componenti che fabbricano le proteine) ai neuroni per marcare le proteine prodotte all'interno dei neuroni.
Gli approcci biochimici hanno dimostrato che questi aminoacidi sono incorporati in tutte le proteine. Subito dopo, sono stati pompati all'esterno delle cellule dei peptidi (piccole unità di proteine) che portavano questi amminoacidi radioattivi. Quando i ricercatori hanno trattato i neuroni con un inibitore chimico che blocca solo il proteasoma della membrana, hanno visto che questo inibitore blocca il rilascio di peptidi fuori della cellula. Questo ha suggerito che il proteasoma legato alla membrana aveva degradato le proteine marcate e le aveva espulse verso l'esterno della cellula.
Quando i ricercatori hanno trattato gruppi di neuroni con il loro inibitore chimico dei proteasomi di membrana neuronale, hanno scoperto che la segnalazione del calcio tra queste cellule era andata male. Margolis dice che, poiché la segnalazione del calcio è essenziale per le comunicazioni da una cellula all'altra, questi risultati suggeriscono che i peptidi espulsi possono essere importanti per la comunicazione cellulare. E' abbastanza sicuro, dice, che quando lui e Ramachandran hanno trattato i neuroni con peptidi purificati espulsi dai proteasomi, le cellule hanno iniziato rapidamente a segnalare.
Nell'insieme, dicono i ricercatori, questi risultati suggeriscono che il proteosoma legato alla membrana neuronale è di vitale importanza per la segnalazione cellulare. I loro esperimenti fanno nascere una serie di nuove domande su quali proteine specifiche sono degradate da questo complesso, quali composti espelle e cosa succede quando questo sistema si rompe, dice Ramachandran. Lui e Margolis, dice, stanno già scoprendo dei collegamenti tra i difetti di questo sistema e le malattie neurologiche, come la neurodegenerazione.
"Realisticamente, la comprensione dei diversi aspetti di questo proteasoma appena scoperto potrebbe richiedere una vita di lavoro", dice.
Fonte: Johns Hopkins Medicine (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Kapil V Ramachandran, Seth S Margolis. A mammalian nervous-system-specific plasma membrane proteasome complex that modulates neuronal function. Nature Structural & Molecular Biology, 2017; DOI: 10.1038/nsmb.3389
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