Ricerche

Cellule cutanee umane riprogrammate direttamente in cellule cerebrali

Cellule cutanee umane riprogrammate direttamente in cellule cerebraliDa sinistra: Andrew Yoo, PhD, Michelle Richner, Matheus Victor (Foto: Daniel Abernathy)Degli scienziati hanno descritto un modo per convertire cellule della pelle umana direttamente in un tipo specifico di cellule cerebrali colpite dalla malattia di Huntington, una neurodegenerazione fatale.


A differenza di altre tecniche che trasformano un tipo di cellula in un altro, questo nuovo processo non passa attraverso una fase di cellule staminali, evitando la produzione di più tipi di cellule, secondo quanto riferiscono gli autori dello studio.


I ricercatori della Washington University di St. Louis hanno dimostrato che queste cellule convertite sopravvivono per almeno sei mesi dopo l’iniezione nel cervello di topi e si comportano in modo simile alle cellule native del cervello.


“Non solo queste cellule trapiantate sopravvivono nel cervello di topo, ma mostrano proprietà funzionali simili a quelle delle cellule native”, ha detto l’autore senior Andrew S. Yoo, PhD, assistente professore di biologia dello sviluppo. “Queste cellule sono note per estendere le loro proiezioni in alcune aree del cervello. E abbiamo scoperto che anche le cellule umane trapiantate si collegano a questi obiettivi distanti nel cervello di topo. Questa è una caratteristica di questo studio”. Il lavoro è apparso ieri 22 ottobre sulla rivista Neuron.


I ricercatori hanno prodotto un tipo specifico di cellule cerebrali chiamate «neuroni spinosi mediani» [medium spiny neurons], che sono importanti per il controllo del movimento. Sono le cellule primarie coinvolte nell'Huntington, una malattia genetica ereditaria che provoca movimenti muscolari involontari e declino cognitivo, in genere a partire dalla mezza età. I pazienti con questa condizione vivono circa 20 anni dopo l’insorgenza dei sintomi, che peggiorano costantemente nel tempo.


La ricerca ha coinvolto cellule adulte umane della pelle, piuttosto che le cellule di topo solitamente più studiate o anche le cellule umane, in una fase precoce dello sviluppo. Per quanto riguarda eventuali terapie future, la possibilità di convertire le cellule umane adulte ci dà la possibilità di usare cellule della pelle del paziente, che sono facilmente accessibili e non saranno respinte dal sistema immunitario.


Per riprogrammare queste cellule, Yoo ed i suoi colleghi hanno messo le cellule della pelle in un ambiente che imita da vicino l’ambiente delle cellule cerebrali. Sapevano da lavori precedenti che, con un'esposizione a due piccole molecole di RNA (un cugino chimico prossimo del DNA), le cellule della pelle si sarebbero trasformate in un mix di diversi tipi di neuroni.


In una cellula della pelle, le istruzioni del DNA per diventare una cellula cerebrale, o qualsiasi altro tipo di cellula, sono ben conservate e inutilizzate. In una ricerca precedente pubblicata su Nature, Yoo ed i suoi colleghi avevano dimostrato che l’esposizione a due microRNA, chiamate miR-9 e miR-124, modifica il meccanismo che governa il confezionamento del DNA. Anche se i ricercatori non hanno ancora svelato i dettagli di questo processo complesso, queste microRNA sembrano aprire le sezioni ben imballate del DNA importante per le cellule cerebrali, consentendo l’espressione di geni che regolano lo sviluppo e la funzione dei neuroni.


Sapendo che anche solo l’esposizione a queste microRNA potrebbe cambiare le cellule della pelle in un mix di neuroni, i ricercatori hanno quindi iniziato a mettere a punto i segnali chimici, esponendo le cellule a molecole aggiuntive chiamate «fattori di trascrizione» che essi sapevano presenti nella parte del cervello in cui sono comuni i neuroni spinosi mediani.


“Pensiamo che le microRNA stiano realmente facendo il lavoro pesante”, ha detto Matheus B. Victor, studente laureato in neuroscienze e uno dei primi autori. “Preparano le cellule della pelle per diventare neuroni. I fattori di trascrizione che aggiungiamo poi guidano le cellule della pelle a diventare un sottotipo specifico, in questo caso i neuroni spinosi mediani. Pensiamo di poter produrre diversi tipi di neuroni scambiando diversi fattori di trascrizione”.


Cellule cutanee umane riprogrammate direttamente in cellule cerebraliCellule della pelle umana (in alto) possono essere convertite in neuroni spinosi mediani (in basso) esponendole ad una giusta combinazione di microRNA e fattori di trascrizione, in base al lavoro del team di ricerca di Andrew Yoo. (Fonte: Laboratorio Yoo)Yoo ha anche spiegato che le microRNA, ma non i fattori di trascrizione, sono componenti importanti per riprogrammare in generale le cellule della pelle umana direttamente in neuroni. Il suo team, che comprende l’altro primo autore Michelle C. Richner, tecnico senior di ricerca, ha dimostrato che, quando le cellule della pelle sono esposte solo ai fattori di trascrizione, e non anche alle microRNA, non avviene la trasformazione in neuroni.


I ricercatori hanno effettuato test approfonditi per dimostrare che queste cellule del cervello neo-convertite sembrano effettivamente, e si comportano come, neuroni spinosi mediani nativi. Le cellule trasformate esprimono geni specifici dei neuroni spinosi mediani umani nativi e non esprimono geni di altri tipi di neuroni. Quando sono trapiantate nel cervello di topo, le cellule convertite mostrano proprietà morfologiche e funzionali simili ai neuroni nativi.


Per studiare le proprietà cellulari associate alla malattia, gli investigatori ora stanno prendendo le cellule della pelle di pazienti affetti da Huntington e le riprogrammano in neuroni spinosi mediani usando il metodo descritto nella nuova ricerca. Essi prevedono inoltre di iniettare le cellule umane sane riprogrammate in topi con un modello dell'Huntington, per vedere se questo ha qualche effetto sui sintomi.

 

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Questo lavoro è stato supportato dal National Science Foundation Graduate Research Fellowship, dalla Cognitive, Computational and Systems Neuroscience Pathway, dal National Institutes of Health, dalla Mallinckrodt Jr. Foundation, dalla Ellison Medical Foundation, e da un Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers.

 

 

 

 

 


Fonte:  Julia Evangelou Strait in Washington University in St. Louis  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Victor MB, Richner M, Hermanstyne TO, Ransdell JL, Sobieski C, Deng PY, Klyachko VA, Nerbonne JM, Yoo AS. Generation of human striatal neurons by microRNA-dependent direct conversion of fibroblasts. Neuron, October 2014

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