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GDF11: la proteina che ritarda l'invecchiamento

GDF11: la proteina che ritarda l'invecchiamentoAmy WagersRicercatori dell'Harvard Stem Cell Institute (HSCI) hanno dimostrato che una proteina, che in precedenza aveva dimostrato di far apparire simile a quello di topi giovani sani il cuore debole di topi anziani, migliora in modo simile la funzione del cervello e dei muscoli scheletrici dei topi anziani.


In due documenti separati rilasciati oggi online sulla rivista Science, che li pubblicherà Venerdì prossimo, i Professori Amy Wagers e Lee Rubin del Dipartimento di Cellule Staminali e Biologia Rigenerativa di Harvard (HSCRB), segnalano che le iniezioni della proteina GDF11, che si trova sia negli esseri umani che nei topi, migliora la capacità di esercizio dei topi con età equivalente a quella di circa un umano di 70 anni, e migliora anche la funzione della regione olfattiva del cervello dei topi anziani - mettendoli in grado di rilevare l'odore allo stesso livello dei topi più giovani.


Rubin e Wagers hanno detto ciascuno che, a parte gli sviluppi imprevisti, si aspettano di avere la GDF11 in studi clinici iniziali entro 3-5 anni. Lo studente postdottorato Lida Katsimpardi è l'autore principale dello studio del gruppo di Rubin, e i dottori di ricerca Manisha Sinha e Young Jang sono gli autori principali della ricerca del gruppo della Wagers.


Entrambi gli studi hanno esaminato l'effetto della GDF11 in due modi. In primo luogo, usando quello che viene chiamato un sistema parabiotico, in cui due topi sono uniti chirurgicamente e il sangue del topo più giovane circola nel topo vecchio. E in secondo luogo, iniettando i topi più vecchi con GDF11, che in un precedente studio della Wagers e di Richard Lee, del Brigham and Women Hospital (anch'egli autore dei due documenti diffusi oggi), ha dimostrato di essere sufficiente ad invertire le caratteristiche di invecchiamento del cuore.


Doug Melton, co-presidente del HSCRB e co-direttore del HSCI, ha reagito ai due studi dicendo di non riuscire a "ricordare un risultato più eccitante proveniente dalla scienza delle cellule staminali e da esperimenti ingegnosi. Questo ci deve dare speranza per un futuro più sano. Noi tutti ci chiediamo perché siamo più forti e mentalmente più agili da giovani, e questi due studi particolarmente interessanti puntano realmente alla possibile risposta: i livelli più alti della proteina GDF11 che abbiamo da giovani. Sembra esserci poco dubbio che, almeno negli animali, la GDF11 abbia una straordinaria capacità di ripristinare l'invecchiamento muscolare e la funzione del cervello", ha detto.


Melton, professore Xander di Harvard ha continuato dicendo che la collaborazione in corso tra la Wagers (biologa delle cellule staminali il cui focus è sui muscoli), Rubin (il cui focus è sulle malattie neurodegenerative e sull'uso di cellule staminali generate dal paziente come bersagli per la scoperta di farmaci) e Lee (cardiologo praticante e ricercatore), "è un perfetto esempio del potere dell'Harvard Stem Cell Institute come motore degli sforzi veramente collaborativi e di scoperta, che riunisce persone con grandi idee uniche e competenze in diverse aree biologiche". Come ha osservato Melton, la GDF11 si trova naturalmente in concentrazione molto più elevata nei topi giovani che nei topi anziani, e aumentare i suoi livelli nei topi più anziani ha migliorato la funzione di ogni sistema d'organo finora studiato.

GDF11Lee Rubin
La Wagers ha iniziato a usare il sistema parabiotico nei topi 14 anni fa da borsista post dottorato alla Stanford University, quando lei ed i colleghi Thomas Rando della Stanford, Irina Conboy della UC Berkley, e Irving Weissman della Stanford, hanno osservato che il sangue di giovani topi che circolano in topi anziani sembrava avere alcuni effetti di ringiovanimento sulla riparazione muscolare dopo un infortunio.


L'anno scorso lei e Richard Lee hanno pubblicato un documento nel quale hanno riferito che quando è esposto al sangue di topi giovani, il cuore allargato ed indebolito dei topi anziani torna a una dimensione più giovane, e la sua funzione migliora. E poi, lavorando con una ditta del Colorado, la coppia ha riferito che la GDF11 era il fattore nel sangue apparentemente responsabile dell'effetto rigenerante. Tale constatazione ha sollevato le speranze che la GDF11 possa risultare, in qualche forma, un possibile trattamento per l'insufficienza cardiaca diastolica, una condizione fatale degli anziani che ora è irreversibile e fatale.


"Dal lavoro precedente potrebbe sembrare che la GD11 sia specifica del cuore", ha detto la Wagers, "ma questo studio dimostra che è attiva in molteplici organi e tipi di cellule. Precedenti studi sul muscolo scheletrico e sull'effetto parabiotico si erano concentrati davvero sulla biologia rigenerativa. Venivano danneggiati i muscoli e veniva saggiato quanto potevano recuperare", ha spiegato la Wagers. Che continua: "Il pezzo aggiuntivo è che, mentre gli studi precedenti su fattori giovani del sangue hanno mostrato che ripristinano la funzione delle cellule staminali muscolari e che riparano meglio il muscolo, in questo studio abbiamo visto anche la riparazione del danno al DNA associato all'invecchiamento, e l'abbiamo ottenuto in associazione con il recupero della funzione, e abbiamo visto miglioramenti nel muscolo non manipolato. Sulla base di altri studi, pensiamo che il danno accumulato al DNA delle cellule staminali del muscolo potrebbe riflettere l'incapacità delle cellule di differenziare correttamente per produrre cellule muscolari mature, necessarie per un'adeguata riparazione del muscolo.


La Wagers ha notato che c'è ancora molto da capire sui meccanismi dell'invecchiamento nel muscolo e sulla sua riparazione. "Non penso che abbiamo capito appieno come questo accada e perché potremmo dire che il danno è la modifica del materiale genetico; il genoma ha interruzioni in esso. Ma che sia dannoso, o una parte necessaria della riparazione, noi non lo sappiamo ancora".


Rubin, il cui obiettivo primario è la ricerca sullo sviluppo di un trattamento per le malattie neurodegenerative, in particolare nei bambini, ha detto che che quando il suo gruppo ha iniziato i suoi esperimenti sulla GDF11, "sapeva che nei topi vecchi le cose andavano male nel cervello, c'è una quantità ridotta di neurogenesi (sviluppo di neuroni), ed è ben noto che la cognizione cala. Non era ovvio per me che le cose che possono essere riparate nei tessuti periferici potrebbero essere riparate nel cervello".


Rubin ha detto che il borsista post dottorato Lida Katsimpardi, l'autrice principale dello studio del suo gruppo, ha imparato la tecnica sperimentale parabiotica dalla Wagers, ma ha condotto gli esperimenti del gruppo di Rubin indipendentemente dal gruppo della Wagers, e "ha visto un aumento delle cellule staminali neurali, e ha visto un maggiore sviluppo dei vasi sanguigni nel cervello". Rubin ha detto che la ricostruzione 3D del cervello, e la risonanza magnetica (MRI) del cervello di topo hanno mostrato "più vasi sanguigni nuovi e flusso di sangue", entrambi di solito associati al tessuto cerebrale più giovane e sano. "I topi più giovani", ha detto Rubin, "hanno un acuto senso di discriminazione olfattiva", possono percepire le sottili differenze di odore. "Quando abbiamo testato i topi giovani, hanno evitato l'odore di menta; i vecchi topi non l'hanno fatto. Ma i vecchi topi esposti al sangue dei topi giovani, e quelli trattati con GDF11 l'hanno fatto".


"Pensiamo che uno degli effetti della GDF11 sia il miglioramento della vascolarizzazione e del flusso di sangue, associati ad un aumento della neurogenesi"
, ha detto Rubin. "Questo dovrebbe avere altro effetto più diffuso su altre aree del cervello. Pensiamo che, almeno in linea di principio, ci sarà un modo per invertire parte del declino dell'invecchiamento con una singola proteina. Potrebbe essere che una molecola simile alla GDF11, o la GDF11 stessa, potrebbero" invertire il danno dell'invecchiamento.


"Non è escluso che la GDF11", o un farmaco sviluppato da essa, "possa essere utile nell'Alzheimer", ha detto Rubin. "Si potrebbe riuscire a separare le questioni di trattare le placche e i grovigli associati alla malattia, e il declino della cognizione, e forse migliorare la cognizione. Un trattamento futuro per questa malattia potrebbe essere la combinazione di un terapeutico che riduce placche e grovigli, tipo un anticorpo diretto contro il peptide amiloide-β, con un potenziale enfatizzatore della cognizione come la GDF11".


La Wagers ha detto che i due gruppi di ricerca sono in trattative con un gruppo di venture capital per ottenere finanziamenti per "essere in grado di fare l'ulteriore lavoro pre-clinico" necessario prima di passare la GDF11 alle prove umane. "Vorrei scommettere che i risultati di questo lavoro, insieme con gli altri lavori, si tradurranno in una sperimentazione clinica e un trattamento", ha detto il biologo delle cellule staminali. "Ma naturalmente questa è solo una scommessa".

 

 

 

 

 


FonteHarvard University  (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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