Ricerche

Dal supercomputer ulteriori affinamenti sul meccanismo dell'Alzheimer

Ulteriori affinamenti sul meccanismo dell'AlzheimerSingoli monomeri di amiloide-beta possono accoppiarsi fino a formare vari dimeri che si aggregano in anelli peptidici più grandi che risiedono sulle membrane cellulari come quelle qui sopra. Questo processo è stato implicato nello sviluppo dell’Alzheimer. Queste immagini mostrano i possibili cerchi che hanno l’energia più favorevole di interazione con la membrana. I residui sono in bianco per rappresentare aree apolari o idrofobe, verde per le zone polari o idrofile, blu per una carica positiva, e rosso per una carica negativa. (Immagine di Igor Tsigelny, SDSC e UC San Diego, Eliezer Masliah, UC San Diego)Ricercatori che studiano i peptidi usando il supercomputer Gordon del San Diego Supercomputer Center (SDSC) all'Università della California di San Diego hanno scoperto nuovi modi per chiarire la creazione degli oligomeri tossici associati all'Alzheimer.


Igor Tsigelny, ricercatore del SDSC, del Moores Cancer Center e del Dipartimento di Neuroscienze della UCSD, si è concentrato sul piccolo peptide chiamato amiloide-beta, che si accoppia con se stesso per formare dimeri e oligomeri.


Gli scienziati hanno studiato tutti i possibili modi per esaminare le dinamiche dei cambiamenti conformazionali di questi peptidi e la possibilità che essi possano organizzarsi negli oligomeri teorizzati come responsabili della malattia degenerativa del cervello. Nell'edizione del 14 febbraio del Journal of Alzheimer's Disease, i ricercatori suggeriscono che i loro risultati possono generare nuovi obiettivi per lo sviluppo di farmaci.


"La nostra ricerca ha identificato aminoacidi per la mutazione di punti, che migliorano o sopprimono la formazione e la tossicità di anelli oligomerici", ha detto Tsigelny, l'autore principale dello studio. "L'aggregazione di proteine neuronali e peptidi mal ripiegati può avere un ruolo primario nelle malattie neurodegenerative, compreso l'Alzheimer". Tsigelny osserva anche che i recenti miglioramenti nella velocità di calcolo computazionale hanno permesso a lui e ad altri ricercatori di usare vari strumenti, comprese le simulazioni al computer, per adottare nuovi approcci utili all'esame dell'amiloide-beta, che si è dimostrata troppo instabile per gli approcci tradizionali come la cristallografia a raggi X.


I ricercatori hanno studiato le forme singole e quelle dimeriche del peptide con una combinazione di metodi di calcolo, compresa la dinamica molecolare, il docking molecolare, le interazioni molecolari con la membrana, così come gli studi di mutagenesi, biochimici e di microscopia elettronica. Hanno quindi esaminato come quei dimeri interagiscono con i peptidi addizionali e quali strutture più grandi ne risultano.


I ricercatori hanno scoperto che, a seconda delle configurazioni, alcuni dimeri non portano ad alcuna ulteriore oligomerizzazione e alcune forme di oligomeri tossici sono coinvolte nello sviluppo del morbo di Alzheimer. "Abbiamo dimostrato con sorpresa una maggiore diversità nei dimeri di amiloide-beta di quanto descritto in precedenza", ha detto Eliezer Masliah, professore di patologia e medicina all'Università della California di San Diego, e membro del team di ricerca. "Comprendere la struttura dei dimeri di amiloide-beta potrebbe essere importante per progettare piccole molecole che bloccano la formazione di oligomeri tossici".


Sulla base dei risultati, i ricercatori sono stati in grado di identificare gli amminoacidi essenziali che alterano la formazione e la tossicità degli anelli oligomerici. "I nostri dati sono solo teorici, ma c'è una buona probabilità che gli oligomeri che abbiamo modellato esistano davvero", ha osservato Masliah. "Sono uscite alcune recenti pubblicazioni importanti che supportano il nostro lavoro".


Gli esperimenti in silico hanno permesso ai singoli monomeri di amiloide-beta di associarsi in modo casuale, secondo Masliah. Tuttavia, egli ha osservato che nel cervello dei pazienti di Alzheimer, la formazione di oligomeri e fibrille dipende da un numero infinito di influenze biochimiche, come la concentrazione, l'ossidazione, le neurotossine e l'acidità del peptide.


Secondo i ricercatori, il loro lavoro implica un ruolo più dinamico per i dimeri di amiloide-beta di quanto si pensasse. Esso suggerisce anche che il modo in cui i dimeri si formano e poi crescono in strutture più grandi è un processo in rapida evoluzione. "Questo, così come i risultati precedenti, suggerisce che puntare a dimeri amiloide-beta selezionati può essere importante nel tentativo di migliorare la memoria episodica colpita dal decadimento cognitivo lieve e dalle prime fasi dell'Alzheimer", ha detto Masliah.


I collaboratori di Masliah e Tsigelny comprendono Yuriy Pallinov, Valentina Kouznetsova, Jerry Greenberg, Wolfgang Wrasidlo, Tania Gonzalez, Paula Desplats, Sarah E. Michael, Margarita Trejo-Morales, e Cassia Overk, tutti della UC San Diego.

 

 

 

 

 


FonteUniversity of California, San Diego (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

Riferimenti:  Igor F. Tsigelny, Yuriy Sharikov, Valentina L. Kouznetsova, Jerry P. Greenberg, Wolfgang Wrasidlo, Tania Gonzalez, Paula Desplats, Sarah E. Michael, Margarita Trejo-Morales, Cassia R. Overk, Eliezer Masliah. Structural Diversity of Alzheimer's Disease Amyloid-β Dimers and Their Role in Oligomerization and Fibril Formation. Journal of Alzheimer's Disease, 2014 DOI: 10.3233/JAD-131589

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