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Proteine-interruttore decidono il fato delle cellule: staminali o neuroni?
Cellule progenitrici neurali umane isolate (in condizioni di coltura selettiva) del cervello umano in sviluppo e dirette via differenziazione del lignaggio. Le cellule progenitrici neurali sono in verde, gli astrociti differenziati arancione, i nuclei blu. (Immagine del National Institute of Neurological Disorder and Stroke)I ricercatori della «School of Medicine» alla University of California di San Diego hanno scoperto che una proteina già nota ha una nuova funzione: agisce in un circuito biologico per determinare se una cellula neurale immatura rimane in uno stato di tipo staminale o procede per diventare un neurone funzionale.
I risultati, pubblicati nell'edizione online del 13 febbraio di Cell Reports, illuminano più chiaramente un atto cellulare fondamentale ma ancora poco conosciuto, e possono avere implicazioni significative per il futuro sviluppo di nuove terapie per disturbi neurologici, che comprendono l'autismo e la schizofrenia [... ma le stretegie per creare nuovi neuroni sono un obiettivo anche per l'Alzheimer, un killer di neuorni].
Chih-Hong Lou, ricercatore postdottorato, in collaborazione con il ricercatore principale Miles F. Wilkinson, PhD, professore del Dipartimento di Medicina Riproduttiva e membro dell'Istituto di Medicina Genomica della UC San Diego, e altri colleghi, ha scoperto che questa decisione biologica critica è controllata dall'UPF1, una proteina essenziale per il percorso di decadimento del RNA nonsense-mediato («Nonsense-Mediated Decay», NMD).
In precedenza si era stabilito che l'NMD ha due grandi ruoli. Il primo è un meccanismo di controllo della qualità usato dalle cellule per eliminare RNA messaggero difettoso (mRNA), le molecole che aiutano a trascrivere le informazioni genetiche nella costruzione di proteine essenziali alla vita. Il secondo è la degradazione di un gruppo specifico di mRNA normali. Quest'ultima funzione dell'NMD era stata ipotizzata come molto importante fisiologicamente, ma fino ad ora non era chiaro se era effettivamente così.
Wilkinson e colleghi hanno scoperto che l'UPF1, di concerto con una classe speciale di RNA chiamata microRNA, agisce come interruttore molecolare per determinare quando le cellule neurali immature (non funzionali) si differenziano in neuroni non divisori (funzionali).
In particolare, l'UPF1 innesca il decadimento di un particolare mRNA che codifica una proteina nel percorso di segnalazione TGF-? che promuove la differenziazione neurale. Degradando quel mRNA, la proteina codificata non riesce ad essere prodotta e impedisce la differenziazione neurale. Così, Lou e colleghi hanno identificato per la prima volta un circuito molecolare in cui il NMD agisce per guidare una risposta biologica normale. L'NMD promuove anche il decadimento degli mRNA che codificano gli inibitori della proliferazione, fatto che secondo Wilkinson potrebbe spiegare perché l'NMD stimola lo stato proliferativo caratteristico delle cellule staminali.
"Ci sono molte conseguenze cliniche potenziali in questi risultati", ha detto Wilkinson. "Una è che, promuovendo lo stato di tipo staminale, l'NMD può essere utile per riprogrammare in modo più efficiente cellule differenziate in cellule staminali. Un'altra implicazione deriva dalla constatazione che l'NMD è vitale per il normale sviluppo del cervello in diverse specie, compreso l'uomo. Gli esseri umani con carenza di NMD hanno disabilità intellettiva e spesso hanno anche la schizofrenia e l'autismo. Le terapie per migliorare l'NMD negli individui affetti potrebbero essere utili a ripristinare il corretto equilibrio delle cellule staminali e dei neuroni differenziati e, quindi, contribuire a ripristinare la normale funzione cerebrale".
Co-autori includono Ada Shao, Eleen Y. Shum, Josh L. Espinoza e Rachid Karam del Dipartimento di Medicina Riproduttiva dell'UCSD e Lulu Huang della Isis Pharmaceuticals. La ricerca è stata finanziata dai National Institutes of Health e dal California Institute for Regenerative Medicine.
Fonte: University of California, San Diego Health Sciences (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.
Riferimenti: Chih H. Lou, Ada Shao, Eleen Y. Shum, Josh L. Espinoza, Lulu Huang, Rachid Karam, Miles F. Wilkinson. Posttranscriptional Control of the Stem Cell and Neurogenic Programs by the Nonsense-Mediated RNA Decay Pathway. Cell Reports, 2014; DOI: 10.1016/j.celrep.2014.01.028
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