Un gruppo di ricercatori internazionali, guidati dall'Institute for Aging Research di Hebrew SeniorLife, affiliato dell'Harvard Medical School, ha pubblicato ieri in Cell uno studio che puntava a capire come le differenze genetiche ereditate, o varianti, predispongono alcuni individui a sviluppare certe malattie.

Lo studio integra metodologie computazionali e sperimentazione per analizzare e dimostrare le cause genetiche alla base del diabete di tipo 2. In linea di principio, la nuova metodologia può essere applicata a qualsiasi malattia comune, comprese osteoporosi, Alzheimer e cancro. La speranza è che da una migliore comprensione del funzionamento del DNA di questi individui possano derivare nuovi trattamenti.

Da quando è stato completato il Progetto Genoma Umano nel 2003, i ricercatori stanno lavorando per scoprire come i geni contribuiscono alle malattie. La domanda rimane perché alcuni individui hanno un rischio più alto di altri di sviluppare alcune malattie, quando fattori come età, sesso e stile di vita sono uguali.

Una piccola percentuale (circa 5%) di DNA contiene la sequenza codificata che produce le proteine ​​necessarie per la crescita e la funzione delle cellule. Tuttavia il DNA che si trova al di fuori di queste regioni codificanti (circa 95%) ha un ruolo essenziale nel trasformare e disattivare i geni. Chiarire come queste regioni regolatorie lavorano in concerto tra loro, consente di identificare bersagli per terapie future.

Il metodo sviluppato e testato da questo studio traccia degli schemi all'interno delle regioni regolatorie in un certo numero di specie vicine e lontane dall'uomo. Se un modello di varianti è presente in molte specie, in queste regioni non codificanti, è probabile per abbia una funzione molto importante.

Secondo Melina Claussnitzer, Ph.D., co-autrice e docente dell'Istituto, "è ormai chiaro che la maggior parte delle varianti associate alle malattie si trova nella parte non codificante del DNA, dove la funzione del DNA è in gran parte sconosciuta. Le varianti non codificanti sono note per contribuire alle malattie attraverso la disregolazione dell'espressione genica, e quindi è importante individuare le varianti non codificanti che conferiscono questa disregolazione".

Gli autori hanno applicato l'analisi alle varianti genetiche associate al diabete di tipo 2, una delle malattie umane più diffuse. Integrando un approccio computazionale con diversi approcci sperimentali (analizzando e comprovando così la causalità), hanno identificato una variante del diabete 2 che promuove la malattia interferendo con la regolazione dei geni e alterando la funzione delle cellule grasse.

Invece di considerare solo la conservazione delle sequenze di DNA tra le specie, la metodologia di calcolo dei ricercatori trova gli schemi conservati di alcune sequenze che compongono i «siti di legatura del fattore di trascrizione» (TFBS), in cui le proteine si legano per regolare l'espressione genica.

Per trovare questi schemi TFBS conservati, il computer usa dati relativi ad una determinata regione attorno ad una variante genica nel genoma umano, e cerca le regioni comparabili in altre specie di vertebrati. La conservazione degli schemi TFBS di tali regioni è poi calcolata sulla base della somiglianza delle disposizione dei TFBS tra le specie. Un punteggio elevato indica la probabilità che questa variante influisca sulla regolazione dei geni, puntando così al meccanismo di fondo di una malattia.

Fonte:  Hebrew SeniorLife Institute for Aging Research.

Riferimenti:  Melina Claussnitzer, Simon N. Dankel, Bernward Klocke, Harald Grallert, Viktoria Glunk, Tea Berulava, Heekyoung Lee, Nikolay Oskolkov, Joao Fadista, Kerstin Ehlers, Simone Wahl, Christoph Hoffmann, Kun Qian, Tina Rönn, Helene Riess, Martina Müller-Nurasyid, Nancy Bretschneider, Timm Schroeder, Thomas Skurk, Bernhard Horsthemke, Derek Spieler, Martin Klingenspor, Martin Seifert, Michael J. Kern, Niklas Mejhert, Ingrid Dahlman, Ola Hansson, Stefanie M. Hauck, Matthias Blüher, Peter Arner, Leif Groop, Thomas Illig, Karsten Suhre, Yi-Hsiang Hsu, Gunnar Mellgren, Hans Hauner, Helmut Laumen. Leveraging Cross-Species Transcription Factor Binding Site Patterns: From Diabetes Risk Loci to Disease Mechanisms. Cell, 2014; 156 (1-2): 343 DOI: 10.1016/j.cell.2013.10.058

Pubblicato in  hebrewseniorlife.org (> English text) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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