Cellule adulte della faringe del C. elegans (a sinistra) si trasformano in cellule simili a quelle dell'intestino (al centro) solo con la breve vibrazione di un singolo interruttore, come rivelano le molecole fluorescenti specifiche di queste cellule. (Fonte: Misty R. Riddle)Con poche eccezioni, le cellule non cambiano tipo una volta che si sono specializzate: una cellula del cuore, per esempio, non diventa improvvisamente una cellula cerebrale.

Tuttavia una nuova ricerca della University of California di Santa Barbara (UCSB) ha identificato un metodo per modificare un tipo di cellula in un altro, con un processo chiamato transdifferenziazione forzata. Il lavoro è apparso ieri sulla rivista Development.

Con il C.elegans come modello animale, l'autrice principale Misty Riddle, studentessa in dottorato di ricerca nel Rothman Lab, ha usato il fattore di trascrizione ELT-7 per trasformare le cellule faringee del nematode in cellule dell'intestino, con un processo a singola fase.

Ogni cellula ha il potenziale genetico di diventare qualsiasi tipo di cellula. Tuttavia la storia della cellula e i segnali che riceve modificano i fattori di trascrizione che contiene, e quindi determinano il tipo di cellula che diventerà. Un fattore di trascrizione è una proteina che induce i geni ad attivarsi.

"Questa scoperta è abbastanza sorprendente perché finora si pensava che solo le cellule embrionali precoci potessero essere indotte a cambiare la loro identità così facilmente", ha detto la Riddle. "Le cellule definite che abbiamo trasformato sono completamente rimodellate e riprogrammate in tutti i modi che abbiamo provato". Commutare un tipo di cellula in un altro per sostituire tessuto perso o danneggiato è un obiettivo importante della medicina rigenerativa. L'ostacolo è che le cellule sono molto resistenti a cambiare la propria identità una volta che sono definite in un genere specifico.

"La nostra scoperta significa che può diventare possibile creare un tessuto o un organo di un tipo, direttamente da quello di un altro tipo", dice Joel Rothman, professore nel Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo della University of California, che dirige il laboratorio. La Riddle ed i suoi colleghi hanno sfidato tutte le cellule del C. elegans a diventare cellule intestinali, ma solo quelle faringee sono state in grado di farlo. "Abbiamo chiesto alle cellule della pelle, dei muscoli, dei neuroni di cambiare, ma abbiamo scoperto che solo le cellule della faringe riescono a trasformarsi", ha spiegato la Riddle.

Misty Riddle e Joel Rothman
"Quindi questo genera alcune grandi domande: perché non ci sono altre cellule che cambiano la loro identità? che cosa c'è di speciale nelle cellule della faringe che permette loro di cambiare l'identità in quelle dell'intestino? Dal momento che il C. elegans è un sistema di modello così incredibile possiamo davvero affrontare tali questioni", ha continuato. "Disattivando alcuni geni e manipolando l'animale, possiamo cominciare a comprendere meglio le condizioni in cui le cellule della pelle e dei muscoli potrebbero cambiare la loro identità. Ciò aiuterà a capire cosa c'è di speciale nelle cellule della faringe".

Studi precedenti del laboratorio di Rothman avevano rivelato la cascata di fattori di trascrizione necessari per il corretto sviluppo dell'intestino del C. elegans. L'ELT-7, impiegato nella fase tarda dello sviluppo dell'intestino, continua ad essere espresso nell'intera vita dell'animale ed ha funzioni importanti non solo nello sviluppo nell'intestino, ma anche nella funzione intestinale.

Questo studio è rivoluzionario perchè i ricercatori hanno chiaramente dimostrato che le cellule non sono limitate alla loro identità originale. "Pensiamo a loro come a diverse stanze di una casa", ha detto la Riddle. "Come le cellule, le diverse stanze hanno strutture e funzioni diverse. Una modifica della funzione di una stanza è probabile che sia più facile se le strutture sono simili, per esempio, trasformare una camera da letto in un salotto o viceversa". "Ma cambiare il bagno in un soggiorno presenta una sfida più grande", ha spiegato la Riddle. "Così come alcune stanze della casa sono convertibili più facilmente di altre, alcuni tipi di cellule possono essere indotte più facilmente a cambiare la propria identità in un altro tipo specifico. Ciò non sembra dipendere dalla parentela delle cellule alla nascita o da quanto sono strettamente correlate nel lignaggio".

Come dimostrato da un altro dato importante dello studio della UCSB, le cellule stesse si auto-rimodellano in un processo continuo; c'erano fasi nel processo di rimodellamento durante il quale l'identità della cellula era mista. "Tornando all'esempio sul rimodellamento della casa", ha detto la Riddle, "il divano e la televisione sono stati aggiunti alla camera da letto prima che fossero tolti il letto e il comò".

"L'importanza fondamentale della nostra scoperta è che abbiamo osservato le cellule in un processo di morphing (=mutazione) per cui un tipo di cellula specializzata viene convertito in un altro di un tipo completamente diverso", ha detto Rothman. "Questo significa che può essere possibile trasformare la cellula di un qualsiasi tipo in una di un altro, con una conversione diretta. In termini di comprensione dei vincoli biologici sull'identità della cellula, abbiamo dimostrato che non esiste la barriera che credevamo impedisse assolutamente alle cellule di cambiare la loro identità. Potrebbe un giorno essere possibile passare un intero organo da un tipo ad un altro".

Fonte: University of California - Santa Barbara, via EurekAlert!

Riferimenti: M. R. Riddle, A. Weintraub, K. C. Q. Nguyen, D. H. Hall, J. H. Rothman. Transdifferentiation and remodeling of post-embryonic C. elegans cells by a single transcription factor. Development, 2013; 140 (24): 4844 DOI: 10.1242/dev.103010

Pubblicato in eurekalert.org (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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