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Svelato meccanismo alla base dell'Alzheimer: e ha anche la soluzione teorica

Il traffico delle sinapsiUna possibile rappresentazione del traffico nelle sinapsi colpite dall'AlzheimerL'Alzheimer colpisce più di 26 milioni di persone in tutto il mondo. Si prevede che il numero salirà alle stelle quando i baby boomers invecchieranno: quasi 106 milioni di persone potrebbero avere la malattia entro il 2050.


Fortunatamente, gli scienziati stanno facendo progressi verso le possibili terapie.


Una collaborazione tra diversi enti di ricerca, tra cui il Salk Institute e l'Istituto di Ricerca Medica Sanford-Burnham, ha definito un meccanismo chiave dietro il progresso della malattia, generando la speranza che un farmaco di Alzheimer appena modificato possa essere efficace.


In un precedente studio del 2009, Stephen F. Heinemann, docente del Laboratorio di Neurobiologia Molecolare del Salk, ha scoperto che un recettore nicotinico chiamato Alfa-7 (α7R) può aiutare l'avvio dell'Alzheimer. "Studi precedenti hanno definito una possibile interazione tra i recettori nicotinici alfa-7 con l'amiloide-beta, la proteina tossica presente nelle placche caratteristiche della malattia", spiega Gustavo Dziewczapolski, un ricercatore dello staff nel laboratorio di Heinemann. "Abbiamo dimostrato per la prima volta, in vivo, che il legame tra queste due proteine, α7Rs e amiloide-beta, provoca effetti dannosi nei topi simili ai sintomi osservati nell'Alzheimer". I loro esperimenti, pubblicati su The Journal of Neuroscience, con Dziewczapolski come primo autore, erano consistiti nel testare i topi con Alzheimer indotto, con e senza il gene dell'α7R. Essi hanno scoperto che, anche se entrambi i tipi di topi hanno sviluppato le placche, solo quelli con α7R hanno mostrato i danni associati al morbo.


Ma era rimasta una domanda chiave: perché l'abbinamento é deleterio?


In un recente articolo nei Proceedings of the National Academy of Sciences, Heinemann e Dziewczapolski del Salk e Juan Piña-Crespo, Sara Sanz-Blasco, Stuart A. Lipton del Sanford-Burnham Medical Research Institute e i loro collaboratori, hanno annunciato di aver trovato la risposta nell'interazione inattesa tra i neuroni e le altre cellule cerebrali.


I neuroni comunicano inviando segnali elettrici e chimici tra di loro attraverso passaggi chiamati sinapsi. Il mix biochimico nelle sinapsi assomiglia al traffico delle ore di punta in una grande città, come nella foto: è affollato, complicato e squisitamente sensibile agli incrementi e riduzioni di traffico. Una di queste sostanze chimiche di segnalazione è il glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio, essenziale per l'apprendimento e la memorizzazione dei ricordi. Nel giusto equilibrio, il glutammato è parte del normale funzionamento delle sinapsi neuronali.


Ma i neuroni non sono le uniche cellule del cervello in grado di rilasciare glutammato; anche gli astrociti, un tempo ritenuti semplicemente una colla cellulare tra i neuroni, rilasciano questo neurotrasmettitore.


In questa nuova spegazione del meccanismo dell'Alzheimer, esiste una cascata di segnalazione cellulare, per cui l'amiloide-beta stimola i recettori nicotinici alfa-7 che a loro volta inducono gli astrociti a rilasciare ulteriore glutammato nelle sinapsi, sovraccaricandole di segnali eccitatori ("Vai!"). Questo rilascio a sua volta attiva un altro insieme di recettori fuori delle sinapsi, chiamate recettori extrasinaptici-N-metil-D-aspartato (eNMDAR), che deprimono l'attività sinaptica. Sfortunatamente, gli eNMDAR sembrano deprimere eccessivamente la funzione sinaptica, portando alla perdita di memoria e alla confusione associate all'Alzheimer.


Ora che il team ha finalmente stabilito i passi di questo percorso distruttivo, la buona notizia è che un farmaco sviluppato dal Laboratorio di Lipton chiamato NitroMemantina, (una variante modificata del precedente farmaco di Alzheimer, la memantina) può bloccare l'ingresso degli eNMDAR nella cascata.


"Grazie allo sforzo congiunto dei nostri colleghi e dei collaboratori, ci sembra di avere finalmente un chiaro legame meccanicistico tra un obiettivo chiave dell'amiloide-beta nel cervello (i recettori nicotinici alfa7), e l'innesco a valle degli effetti nocivi connessi con l'inizio e la progressione dell'Alzheimer", spiega Dziewczapolski. "Questa è una chiara dimostrazione del valore della ricerca biomedica di base; lo sviluppo di farmaci non può procedere senza conoscere i dettagli delle interazioni a livello molecolare e cellulare. La nostra ricerca rivela due obiettivi potenziali, l'α7Rs e gli eNMDAR, per terapie future che modificano la malattia, che noi, il Dr. Heinemann e io, speriamo possano tradursi in un trattamento migliore per i malati di Alzheimer".


Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health, dal Dipartimento della Difesa, dall'Istituto Nazionale dei Disordini Neurologici e Ictus, dall'American Heart Association e dal Ministero dell'Istruzione e della Scienza della Spagna.

 

 

 

 

 


Fonte: Salk Institute for Biological Studies.

Riferimento: M. Talantova, S. Sanz-Blasco, X. Zhang, P. Xia, M. W. Akhtar, S.-i. Okamoto, G. Dziewczapolski, T. Nakamura, G. Cao, A. E. Pratt, Y.-J. Kang, S. Tu, E. Molokanova, S. R. McKercher, S. A. Hires, H. Sason, D. G. Stouffer, M. W. Buczynski, J. P. Solomon, S. Michael, E. T. Powers, J. W. Kelly, A. Roberts, G. Tong, T. Fang-Newmeyer, J. Parker, E. A. Holland, D. Zhang, N. Nakanishi, H.- S. V. Chen, H. Wolosker, Y. Wang, L. H. Parsons, R. Ambasudhan, E. Masliah, S. F. Heinemann, J. C. Pina-Crespo, S. A. Lipton. A  induces astrocytic glutamate release, extrasynaptic NMDA receptor activation, and synaptic loss. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2013; 110 (27): E2518 DOI: 10.1073/pnas.1306832110

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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