Quando la proteina RbAp48 viene aumentata nei topi anziani, riporta la memoria al livello dei topi giovani. Nell'immagine, il giallo indica l'incremento di RbAp48 nel giro dentato. (Credit: Elias Pavlopoulos, Ph.D / Columbia University Medical Center)Un team di ricercatori del Medical Center della Columbia University (CUMC), guidato dal premio Nobel Eric R. Kandel, MD, ha scoperto che la carenza di una proteina chiamata RbAp48 nell'ippocampo contribuisce in modo significativo alla perdita di memoria legata all'età e che questa forma di perdita di memoria è reversibile.
Lo studio, i cui risultati sono stati pubblicati ieri nell'edizione online di Science Translational Medicine, è stato condotto in cellule postmortem del cervello umano e nei topi, e offre anche l'evidenza causale fortissima che la perdita di memoria correlata all'età e l'Alzheimer sono condizioni distinte. "Il nostro studio fornisce prove convincenti che la perdita di memoria legata all'età è una sindrome a sé stante, diversa dall'Alzheimer. Oltre alle implicazioni per lo studio, la diagnosi e il trattamento dei disturbi della memoria, questi risultati hanno conseguenze per la salute pubblica", ha detto Kandel, professore universitario e Professore Kavli di Brain Science, condirettore del Mortimer B. Zuckerman Mind Brain Behavior Institute della Columbia, direttore del Kavli Institute for Brain Science, e ricercatore senior dell'Howard Hughes Medical Institute alla CUMC. Kandel ha ricevuto una parte del Premio Nobel 2000 per la Fisiologia e la Medicina per le sue scoperte relative alle basi molecolari della memoria.
L'ippocampo, un'area del cervello costituita da diverse sottoregioni interconnesse, ciascuna con una popolazione neuronale distinta, ha un ruolo fondamentale nella memoria. Gli studi hanno dimostrato che l'Alzheimer ostacola la memoria agendo inizialmente sulla corteccia entorinale (CE), una regione del cervello che fornisce le principali vie di accesso all'ippocampo. Inizialmente si era pensato che la perdita di memoria legata all'età fosse una manifestazione precoce dell'Alzheimer, ma i dati suggeriscono che si tratta di un processo diverso, che colpisce il giro dentato (DG), una sub-regione dell'ippocampo che riceve l'input diretto dalla CE.
"Fino ad ora, però, nessuno è riuscito ad identificare i difetti molecolari specifici coinvolti nella perdita di memoria da età negli esseri umani", ha detto il coautore Scott A. Small, MD, Professore Boris e Rose Katz di Neurologia e direttore del Centro di Ricerca per l'Alzheimer alla CUMC.
Lo studio è stato progettato per cercare le prove più dirette che la perdita di memoria correlata all'età differisce dall'Alzheimer. I ricercatori hanno iniziato effettuando analisi (espressione genica) su micro-collezioni di cellule cerebrali post-mortem dal DG di otto persone, da 33 a 88 anni, senza malattie cerebrali. Il team ha anche analizzato le cellule del CE come controllo, visto che quella struttura del cervello non è influenzata dall'invecchiamento. Le analisi hanno identificato 17 geni candidati del DG che potrebbero essere collegati all'invecchiamento. La maggior parte dei cambiamenti significativi si sono verificati in un gene chiamato RbAp48, la cui espressione in tutti i soggetti dello studio era diminuita progressivamente con l'invecchiamento.
Per determinare se l'RbAp48 ha un ruolo attivo nella perdita di memoria correlata all'età, i ricercatori hanno effettuato studi sui topi. "La prima domanda era se l'RbAp48 è sotto-regolato nei topi anziani", ha detto l'autore principale Elias Pavlopoulos, PhD, socio ricercatore di neuroscienze alla CUMC. "E, in effetti, ciò si è rivelato essere vero: c'è una riduzione della proteina RbAp48 nel DG". Quando i ricercatori hanno inibito geneticamente l'RbAp48 nel cervello di topi giovani sani, hanno trovato la stessa perdita di memoria dei topi anziani, misurata dal riconoscimento di un oggetto nuovo e dal test di memoria del labirinto d'acqua. Quando è stata tolta l'inibizione dell'RbAp48, la memoria dei topi è tornata alla normalità.
I ricercatori hanno anche studiato la risonanza magnetica funzionale (fMRI) dei topi con RbAp48 inibito e hanno scoperto un effetto selettivo nel DG, simile a quello osservato negli studi fMRI di topi anziani, scimmie ed esseri umani. Questo effetto dell'inibizione dell'RbAp48 sul DG è accompagnato da difetti nei meccanismi molecolari simili a quelli trovati nei topi anziani. Il profilo fMRI e i difetti meccanistici dei topi con RbAp48 inibito sono tornati alla normalità quando l'inibizione è stata tolta.
In un altro esperimento, i ricercatori hanno utilizzato il trasferimento virale del gene e hanno aumentato l'espressione dell'RbAp48 nel DG dei topi anziani. "Siamo rimasti stupiti non solo dal miglioramento di queste azioni sulle prestazioni dei topi sui test di memoria, ma anche dalle loro prestazioni, paragonabili a quelle dei topi giovani", ha detto il dottor Pavlopoulos.
"Il fatto che siamo riusciti ad invertire la perdita di memoria legata all'età nei topi è molto incoraggiante", ha detto il dottor Kandel. "Certo, è possibile che altri cambiamenti nel DG contribuiscano a questa forma di perdita di memoria. Ma per lo meno, dimostra che questa proteina è un fattore importante, e prova che la perdita di memoria correlata all'età è dovuta ad un cambiamento funzionale in qualche tipo di neuroni. A differenza dell'Alzheimer, non c'è alcuna perdita significativa di neuroni".
Infine, i dati dello studio suggeriscono che la proteina RbAp48 media i suoi effetti, almeno in parte, attraverso il percorso PKA-CREB1-CBP, che il gruppo aveva individuato, in studi precedenti, come importante per la perdita di memoria correlata all'età nel topo. Secondo i ricercatori, l'RbAp48 e la via PKA-CREB1-CBP sono bersagli validi per un intervento terapeutico. Gli agenti che migliorano questo percorso hanno già dimostrato di migliorare la disfunzione senile dell'ippocampo nei roditori. "Non si sa se questi composti funzionano negli esseri umani", ha detto il dottor Small. "Ma il punto più ampio è che, per sviluppare interventi efficaci, è necessario prima trovare il bersaglio giusto. Ora abbiamo un buon obiettivo, e con il topo che abbiamo sviluppato, abbiamo il modo per selezionare le terapie efficaci, siano esse farmaci, nutraceutici, o esercizi fisici e cognitivi".
"Ci sono state molte lacerazioni a causa dei fallimenti di sperimentazioni di farmaci basati su dati di topi modelli di Alzheimer", ha detto il dottor Small. "Ma in questo caso è diverso. L'Alzheimer non insorge naturalmente nel topo. Qui invece abbiamo causato la perdita di memoria correlata all'età nel topo, e abbiamo dimostrato che è rilevante per l'invecchiamento umano".
Fonte: Columbia University Medical Center.
Riferimento: Elias Pavlopoulos, Sidonie Jones, Stylianos Kosmidis, Maggie Close, Carla Kim, Olga Kovalerchik, Scott A. Small, and Eric R. Kandel. Molecular Mechanism for Age-Related Memory Loss: The Histone-Binding Protein RbAp48. Sci Transl Med, 28 August 2013 DOI: 10.1126/scitranslmed.3006373
Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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