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Ricerche

Proteine mutanti determinano le diversità tra neurodegenerazioni

Accumulo di alfa-sinucleina (rosso) e tau (verde) nelle cellule cerebrali di topo, trattate con ceppo B. La sovrapposizione delle due proteine è visibile in giallo. (Fonte: Dr. Virginia M.Y. Lee, University of Pennsylvania School of Medicine)Accumulo di alfa-sinucleina (rosso) e tau (verde) nelle cellule cerebrali di topo, trattate con ceppo B. La sovrapposizione delle due proteine è visibile in giallo. (Fonte: Dr. Virginia M.Y. Lee, University of Pennsylvania School of Medicine)Le malattie neurodegenerative non sono tutte uguali. Due individui che soffrono della stessa malattia possono sperimentare diversità marcate nell'età di insorgenza, nei sintomi, nella gravità e nella costellazione delle disabilità, così come ritmi diversi di progressione della malattia.


I ricercatori della Scuola di Medicina Perelman dell'Università della Pennsylvania dimostrano che una proteina della malattia può trasformarsi in diversi ceppi e promuovere il misfolding [=errata piegatura] di altre proteine ​​della malattia, tra quelle presenti di solito nell'Alzheimer, nel Parkinson e in altre malattie neurodegenerative collegate.


Virginia M.Y. Lee, PhD, MBA, professoressa di Patologia e Medicina di Laboratorio e direttrice del Centro per la ricerca sulle malattie neurodegenerative, con il condirettore John Q. Trojanowski MD, PhD, il borsista postdottorato Jing Guo L., PhD, ed i colleghi, hanno scoperto che l'alfa-sinucleina, una proteina che forma ciuffi appiccicosi nei neuroni di pazienti con Parkinson, può esistere in almeno due forme strutturali diverse, o "ceppi", quando si raggruma in fibrille, pur avendo esattamente la stessa composizione chimica.


Questi due ceppi differiscono nella loro capacità di promuovere la formazione di fibrille di alfasinucleina normale, e così è anche per la proteina tau, che forma grovigli neurofibrillari negli individui con Alzheimer.


È importante sottolineare che questi ceppi di alfa-sinucleina non sono statici; in qualche modo si evolvono, così che le fibrille, che inizialmente non potevano promuovere i grovigli di tau, acquisiscono quella capacità, dopo vari cicli di formazione di fibrille "inseminate" in provetta. I risultati dello studio appaiono nel numero del 3 Luglio di Cell.

 

Proteine misfolded trasformate in neurodegenerazioni sovrapposte

I grumi di proteine tau e alfa-sinucleina ​​sono le caratteristiche distintive di malattie distinte: rispettivamente Alzheimer e Parkinson. Eppure queste due proteine ​​si trovano spesso impigliate nel cervello malato dei pazienti che possono manifestare sintomi di entrambi i disturbi.


Una possibile spiegazione di questa convergenza delle patologie di Alzheimer e Parkinson nello stesso paziente è un'interruzione globale nel ripiegamento delle proteine. Ma Guo e Lee hanno dimostrato che un ceppo di fibrille di alfa-sinucleina che non può promuovere la fibrillizzazione della tau in realtà si può evolvere in un altro ceppo che potrebbe indurre la tau efficiente a fibrillizzarsi nei neuroni in coltura, anche se entrambi i ceppi sono identici a livello di sequenza di amminoacidi. Guo e Lee chiamano la conformazione di partenza "Ceppo A", e la conformazione evoluta "Ceppo B".


Per capire come differiscono A e B, Guo ha dimostrato che i due ceppi si sono ripiegati in forme diverse, come indicato dalla loro reattività differenziale agli anticorpi e la sensibilità agli enzimi che degradano le proteine. I due ceppi differiscono anche nella loro capacità di promuovere la fibrillizzazione e la patologia della tau nel cervello di topo, imitando i risultati da cellule coltivate. Quando hanno analizzato i cervelli post mortem di pazienti di Parkinson, il gruppo ha trovato almeno due forme distinte di alfa-sinucleina patologica.


Lee e il suo team ipotizzano che negli esseri umani gli aggregati di alfa-sinucleina possono cambiare forma quando passano da una cellula all'altra (come un cubo di Pongo è ri-modellato in una sfera), sviluppando probabilmente la capacità di intrappolare altre proteine, come la tau, lungo la strada. Questo processo, a sua volta, potrebbe teoricamente produrre i diversi tipi di patologie alfa-sinucleiche che si osservano in diverse regioni del cervello dei pazienti con Parkinson.


Anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermarli ed estenderli, questi risultati hanno implicazioni potenzialmente significative per i pazienti affetti da Parkinson e da altre malattie neurodegenerative. Per esempio, spiega Lee, i risultati potrebbero spiegare l'eterogeneità osservata nel Parkinson.


Diversi ceppi di alfa-sinucleina patologica possono favorire la formazione di diversi tipi di aggregati alfa-sinucleici che possono, o no, indurre la patologia tau in differenti regioni del cervello e in diversi pazienti. Ciò, a sua volta, potrebbe spiegare perché alcuni pazienti di Parkinson, per esempio, sperimentano solo deterioramenti motori mentre altri sviluppano anche disturbi cognitivi.


Secondo Lee i risultati hanno anche potenziali implicazioni terapeutiche. Riconoscendo che l'alfa-sinucleina patologica può esistere in diverse forme collegate con diverse disabilità, i ricercatori possono ora mirare selettivamente una o l'altra, o entrambe, per esempio con gli anticorpi ceppo-selettivi. "Quello che abbiamo scoperto apre nuove aree per lo sviluppo di terapie e in particolare di immunoterapie, per il Parkinson e altre malattie neurodegenerative", spiega Lee.


Altri autori dello studio sono Dustin J. Covell, Joshua P. Daniels, Michiyo Iba, Anna Stieber, Bin Zhang, Dawn M. Riddle, Linda K. Kwong, Yan Xu, tutti della Penn. Il finanziamento della ricerca è stato fornito dal National Institute on Aging e dall'Istituto Nazionale delle Malattie Neurologiche e Ictus, dal Marian S. Ware Alzheimer Program, dal Parkinson's Council, dal Dr. Arthur Peck Fund, e dal Jeff and Anne Keefer Fund.

 

 

 

 

 


Fonte: Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Riferimento: Jing L. Guo, Dustin J. Covell, Joshua P. Daniels, Michiyo Iba, Anna Stieber, Bin Zhang, Dawn M. Riddle, Linda K. Kwong, Yan Xu, John Q. Trojanowski, Virginia M.Y. Lee. Distinct α-Synuclein Strains Differentially Promote Tau Inclusions in Neurons. Cell, 2013; 154 (1): 103-117 DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.057

Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.

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