Ricerche
Nuovo approccio terapeutico potenziale per l'Alzheimer
Elevati livelli di proteina tau fosforilata sono visibili in marrone scuro in questa immagine del cervello. (Source: Temple)Gli autori di una ricerca, pubblicata otto anni fa sulla rivista Chemistry and Biology, hanno applicato i risultati a due modelli distinti e ben noti di topo, dimostrando un nuovo potenziale bersaglio nella lotta contro l'Alzheimer e le altre malattie neurodegenerative.
I risultati dello studio, guidato da Kenneth S. Kosik, professore Harriman di Neuroscienze e condirettore dell'Istituto di Neuroscience Research Institute (NRI) all'Università di California di Santa Barbara (UCSB), ed del suo team, sono stati pubblicati online il 4 Giugno come "Articolo della Settimana" sul Journal of Biological Chemistry.
Kosik e il suo team di ricerca si sono focalizzati sulla tau, una proteina presente normalmente nel cervello, che può svilupparsi in grovigli neurofibrillari che, insieme alle placche di proteina amiloide-ß, caratterizzano l'Alzheimer. Quando la tau diventa patologica, ad essa si attaccano molti gruppi di fosfato, rendendola disfunzionale e intensamente fosforilata, o iperfosforilata. Le aggregazioni di tau iperfosforilata sono anche chiamate filamenti elicoidali accoppiati.
"Quello che mi ha colpito di più lavorando a questo progetto è il numero di persone, mai incontrate prima, che venivano da me per condividere le loro storie ed ansie personali sull'Alzheimer", ha detto Zhang Xuemei, co-autore principale e assistente specializzato nel laboratorio di Kosik. "Non c'è dubbio che trovare un trattamento terapeutico è l'unico modo per aiutare questa popolazione in rapida crescita". L'altro co-autore è Israel Hernandez, studioso post-dottorato del NRI e del Dipartimento di Biologia Molecolare, Cellulare e dello Sviluppo della UCSB.
Non esistono trattamenti per la tau iperfosforilata, una delle principali cause dell'Alzheimer. L'attuale trattamento è limitato a farmaci che aumentano la concentrazione di neurotrasmettitori per promuovere la segnalazione tra i neuroni.
Tuttavia, questa ultima ricerca esplora la possibilità che una piccola classe di molecole chiamate diaminothiazole possano agire come inibitori degli enzimi chinasi che fosforilano la tau. Il gruppo di Kosik ha studiato la tossicità e l'immunoreattività di molti diaminothiazole che puntano due chinasi cruciali (CDK5/p25 e GSK3ß), in due modelli di topo di Alzheimer. I ricercatori hanno riscontrato che i composti possono inibire efficacemente gli enzimi, con l'assenza quasi completa di effetti tossici nel range di dosaggio terapeutico.
Il trattamento con il principale composto di questo studio (LDN-193594), ha influenzato notevolmente la perdita di importanti cellule neuronali che accompagna l'aumento di attività del CDK5. Gli inibitori della chinasi diaminothiazole non solo hanno hanno ridotto la fosforilazione della tau, ma hanno anche esercitato un effetto neuroprotettivo in vivo. Oltre a ridurre la quantità di filamenti elicoidali accoppiati nel cervello dei topi, hanno anche restaurato il loro apprendimento e le capacità di memoria durante un test di condizionamento della paura.
Secondo gli autori, il fatto che il trattamento con inibitori della chinasi diaminothiazole riduca la fosforilazione della tau dimostra chiaramente che semplici trattamenti con inibitori della chinasi molecolare potrebbero rallentare la progressione della patologia tau. "Dato il contributo sia del CDK5 che del GSK3ß alla fosforilazione della tau", ha detto Kosik, "un trattamento efficace delle taupatie può richiedere di puntare a due chinasi".
Madison Cornwell, uno studioso Beckman del Center for Science and Engineering Partnerships della UCSB, che ha lavorato nel laboratorio di Kosik, ha aggiunto: "Come passo iniziale, abbiamo dimostrato che due di questi composti funzionano nell'eliminare i grovigli di tau dal cervello in un modello di topo, ma un giorno gli inibitori di queste chinasi riusciranno a migliorare i sintomi dell'Alzheimer nei pazienti".
Fonte: University of California - Santa Barbara, via EurekAlert!, a service of AAAS.
Riferimento: X. Zhang, I. Hermandez, D. Rei, W. Mair, J. K. Laha, M. E. Cornwell, G. D. Cuny, L.-H. Tsai, J. A. J. Steen, K. S. Kosik. Diaminothiazoles Modify Tau Phosphorylation and Improve the Tauopathy in Mouse Models. Journal of Biological Chemistry, 2013; DOI: 10.1074/jbc.M112.436402
Pubblicato in Science Daily (> English version) - Traduzione di Franco Pellizzari.
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