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Ricerche

Più di 3.000 interruttori epigenetici controllano i cicli giornalieri del fegato

Quando è buio, e cominciamo ad addormentarci, la maggior parte di noi pensa che siamo stanchi perché il nostro corpo ha bisogno di riposo. Eppure i ritmi circadiani influenzano il nostro corpo non solo nell'insieme, ma anche a livello dei singoli organi, e anche dei geni.

Ora scienziati del Salk Institute hanno determinato gli interruttori genetici specifici che sincronizzano l'attività deil fegato con il ciclo circadiano. La loro scoperta dà una visione più completa dei meccanismi che stanno dietro condizioni pericolosi per la salute come lo zucchero alto nel sangue e il colesterolo alto.


Migliaia di interruttori epigenetici nel fegato
controllano se i geni si attivano o disattivano in
risposta ai cicli circadiani. La figura illustra le
variazioni giornaliere, ogni sei ore, in cinque
diverse caratteristiche della cromatina associate con
l'espressione temporizzata di un gene (linea rossa
in alto). (Credit: Courtesy Jamie Simon, Salk
Institute for Biological Studies)


"Sappiamo che i geni nel fegato si accendono e di spengono in momenti diversi della giornata e sono coinvolti nel metabolismo di sostanze come i grassi e il colesterolo", dice Satchidananda Panda, co-autore corrispondente dello studio e professore associato nel Regulatory Biology Laboratory del Salk. "Per capire cosa accende e spegne quei geni, abbiamo dovuto trovare gli interruttori".


Con sorpresa hanno scoperto che tra gli interruttori c'è la cromatina, il complesso proteico che impacchetta ermeticamente il DNA nel nucleo della cellula. Mentre la cromatina è conosciuta per il suo ruolo nel controllo dei geni, non si pensava che fosse influenzata dai cicli circadiani. Panda e i suoi colleghi, che comprendono Joseph R. Ecker, titolare della Cattedra International Council di Genetica del Salk, riferiscono i risultati su Cell Metabolism del 5 Dicembre.


Nel corso degli ultimi dieci anni, gli scienziati hanno cominciato a scoprire di più sul rapporto tra i cicli circadiani e il metabolismo. I ritmi circadiani influenzano quasi ogni organismo vivente, incluse le piante, i batteri, gli insetti e gli esseri umani.


"E' noto fin dall'inizio del 18° secolo che le piante conservate al buio comunque aprono le foglie con cicli di 24 ore. Allo stesso modo, anche i volontari umani mantengono i ritmi circadiani nelle stanze buie. Ora stiamo determinando i processi regolatori che controllano quelle risposte"
, dice Ecker, che è stato recentemente eletto Fellow della Associazione Americana per l'Avanzamento della Scienza per il suo lavoro sulla genetica delle piante e delle cellule umane.


Panda offre un esempio di comportamento umano con influenza circadiana che è dolorosamente familiare a tutti i genitori dei neonati: Perché i bambini si svegliano nel cuore della notte? Non è perché non sono ancora "addestrati" per un programma normale, ma perché i loro orologi interni circadiani non si sono ancora sviluppati. "Una volta che l'orologio si è sviluppato, il bambino può dormire naturalmente tutta la notte", dice Panda. "All'altra estremità della vita, le persone anziane con demenza hanno problemi di sonno perché il loro orologio biologico è degenerato".


Nel caso degli esseri umani e degli altri vertebrati, una struttura del cervello chiamata nucleo soprachiasmatico controlla le risposte circadiane. Ma ci sono anche orologi in tutto il corpo, compresi i nostri organi viscerali, che dicono a geni specifici quando produrre le proteine lavoratrici che consentono le funzioni di base del nostro corpo, come ad esempio la produzione di glucosio per l'energia.


Nel fegato, i geni che controllano il metabolismo dei grassi e del colesterolo si accendono e si spengono in sincronia con questi orologi. Ma i geni non si accendono/spengono da soli. La loro attività è regolata dall' "epigenoma", un insieme di molecole che segnalano ai geni quante proteine devono produrre e, cosa più importante dal punto di vista circadiano, quando deve essere fatto. "Sappiamo che il momento di mangiare determina quando si deve accendere o spegnere un particolare gene; per esempio, se si mangia solo di notte, un gene che si deve accendere durante il giorno si deve accendere invece di notte", dice Panda.


Per questo motivo, l'epigenoma è di particolare interesse per la salute, dal momento che siamo in grado di controllare quando mangiamo. Uno studio precedente del laboratorio di Panda, pubblicato lo scorso Maggio su Cell Metabolism, suggeriva che dovremmo osservare un digiuno di 16 ore tra i pasti della sera e della mattina. "Il nostro corpo si è evoluto, in risposta ai cicli naturali, per produrre glucosio di notte", dice Panda. "Ma se oltre a ciò si mangia, si crea glucosio in eccesso e questo danneggia gli organi, portando al diabete. E' come sovraccaricare una batteria per auto. Ci saranno pessime conseguenze".


In poche parole, mentre non possiamo controllare con quali geni si nasce, abbiamo una certa influenza su quello che fanno. Tuttavia, l'interazione tra genoma e epigenoma è estremamente complessa. Panda, Ecker e i loro colleghi, compresi i primi co-autori dello studio Christopher Vollmers e Robert J. Schmitz, ricercatori post-dottorato del Salk, hanno fatto i loro studi sui topi. Nel fegato del topo, hanno scoperto più di 3.000 elementi epigenomici, che regolano i cicli circadiani di 14.492 geni. Confrontando il genoma del topo con quello umano, si trovano molti degli stessi geni.


"Ora che sappiamo dove sono gli interruttori,siamo un passo più vicini alla comprensione del meccanismo di regolazione genica", dice Panda; "Per esempio, ci aiuta a restringere a particolari regioni del genoma la ricerca di altri fattori. In altre parole, almeno ora sappiamo di dover cercare in Alaska, piuttosto che in Australia. Però l'Alaska è ancora un posto grande".


Hanno collaborato allo studio Jason Nathanson e Gene Yeo, della University of California di San Diego. Il lavoro è stato finanziato dal Blasker Science and Technology Grant Award della San Diego Foundation; dal National Institutes of Health; dalla Mary K. Chapman Foundation; dal Howard Hughes Medical Institute; dalla Gordon and Betty Moore Foundation; e dal Pew Scholars Program in Biomedical Sciences.

 

 

 

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Fonte: Materiale del Salk Institute for Biological Studies, via Newswise.

Riferimento:
Christopher Vollmers, Robert J. Schmitz, Jason Nathanson, Gene Yeo, Joseph R. Ecker, Satchidananda Panda. Circadian Oscillations of Protein-Coding and Regulatory RNAs in a Highly Dynamic Mammalian Liver Epigenome. Cell Metabolism, 2012; 16 (6): 833 DOI: 10.1016/j.cmet.2012.11.004.

Pubblicato in ScienceDaily il 10 Dicembre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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