Scoperto gene che triplica il rischio di Alzheimer

15 Nov 2012

John HardyUn team internazionale ha scoperto un gene così potente che triplica, quasi, il rischio di Alzheimer. Si tratta del fattore di rischio genetico dell'Alzheimer più potente individuato negli ultimi 20 anni.

I risultati sono stati pubblicati Mercoledì nell'edizione online del New England Journal of Medicine. Il team comprende ricercatori provenienti da 44 istituzioni di tutto il mondo, compresa l'Università di Perugia con Patrizia Mecocci, M.D., Ph.D.

Lo studio è stato condotto da John Hardy (foto), Ph.D., ricercatore dell'Istituto di Neurologia dell'University College di Londra ed ex professore della Mayo Clinic in Florida. I ricercatori hanno utilizzato nuove tecniche di sequenziamento per arrivare al gene TREM2. E' stato poi eseguito un ulteriore sequenziamento del TREM2 anche dallo scienziato Wojtas Aleksandra nel laboratorio di Rosa Rademakers, Ph.D, della Mayo Clinic in Florida. Questi studi hanno portato all'identificazione di una serie di varianti rare del TREM2 che appaiono più spesso nei 1.092 pazienti con Alzheimer rispetto al gruppo di controllo di 1.107 persone sane.

La variante più comune, R47H, è stata poi valutata in studi di follow-up di un gran numero di pazienti con Alzheimer e controlli. Minerva Carrasquillo, Ph.D., scienziato del laboratorio di Steven Younkin, MD, Ph.D., della Mayo Clinic in Florida, ha guidato la genotipizzazione diretta e l'analisi del R47H nei campioni di DNA di 1.994 pazienti con Alzheimer e 4.062 partecipanti di "controllo" (verificati essere senza Alzheimer). I partecipanti, pazienti e di controllo, sono stati valutati da medici della Mayo Clinic, guidati dai co-autori Dennis Dickson, MD, Neill Graff-Radford, MD, e Ronald Petersen, MD, Ph.D.

Questi studi di follow-up hanno dimostrato in modo inequivocabile che la variante R47H di TREM2 aumenta in modo sostanziale il rischio di Alzheimer. "La variante TREM2 può essere rara, ma è potente", dice la Dott.ssa Carrasquillo. "Nella nostra serie, era presente nel 1,9 per cento dei pazienti del Alzheimer e solo nello 0,37 per cento dei controlli. Questo forte effetto rivaleggia con quello della consolidata variante genetica nota come APOE4, e si è osservato sia nel nostro studio che nello studio indipendente condotto da deCODE che è stato pubblicato con il nostro. Il R47H non è totalmente penetrante - il che significa che non tutte le persone che hanno la variante svilupperanno l'Alzheimer e in quelli che lo fanno, altri geni e fattori ambientali svolgono un ruolo; ma come l'APOE4, fa aumentare notevolmente il rischio".

Il Dr. Younkin commenta: "L'R47H è la prima variante Goldilocks [= cade all'interno di determinati confini] che mostra una forte associazione con l'Alzheimer". Identificate ora per mezzo di nuove tecnologie di sequenziamento, le varianti Goldilocks sono un tipo importante di varianti rare, chiamate così perché sono giuste, non troppo rare e abbastanza forti da mostrare un'associazione altamente significativa in studi genotipici di seguito, ben alimentati, come quello eseguito alla Mayo. "C'è ampio consenso sul fatto che la prevenzione sarà il modo migliore per gestire l'Alzheimer", dice il Dott. Younkin. "A mio parere, le varianti più comuni, come l'APOE4 e le varianti goldilocks, come il R47H di TREM2, sono importanti perché possono essere utilizzate, in linea di principio, per identificare molte persone sane ad alto rischio di Alzheimer, che sarebbero adatte a studi di prevenzione. I pazienti il cui Alzheimer è guidato da un elevato rischio di varianti genetiche trasmettono spesso queste varianti ai loro figli. Ora sappiamo che ci vuole molto tempo perchè la patologia di Alzheimer produca sintomi, quindi la prevenzione nei figli che ricevono queste varianti può iniziare idealmente quando i genitori anziani ricevono la diagnosi".

"La variante trovata dal nostro studio identifica un nuovo affascinante gene di Alzheimer, il TREM2, che è coinvolto nel sistema immunitario", dice il Dott. Rademakers. "Questo si adatta bene con altri elementi di prova che collegano il sistema immunitario all'Alzheimer, ma sono necessari ulteriori studi per stabilire che il R47H, in realtà, agisce alterando la funzione immunitaria. Fortunatamente, questa variante cambia un aminoacido in TREM2 e ciò agevolerà notevolmente gli studi biologici che seguono".

La ricerca della Mayo Clinic è stata finanziata dal Robert and Clarice Smith and Abigail Van Buren Alzheimer's Disease Research Program, e dal National Institute on Aging, con sovvenzioni ai Drs. Petersen, Rademakers e Younkin.

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Fonte: Materiale della Mayo Clinic.

Riferimento:Rita Guerreiro, Aleksandra Wojtas, Jose Bras, Minerva Carrasquillo, Ekaterina Rogaeva, Elisa Majounie, Carlos Cruchaga, Celeste Sassi, John SK Kauwe, Steven Younkin, Lilinaz Hazrati, John Collinge, Jennifer Pocock, Tammaryn Lashley, Julie Williams, Jean-Charles Lambert, Philippe Amouyel, Alison Goate, Rosa Rademakers, Kevin Morgan, John Powell, Peter St. George-Hyslop, Andrew Singleton, John Hardy. TREM2 Variants in Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine, 2012; 121114171407007 DOI: 10.1056/NEJMoa1211851.

Pubblicato in ScienceDaily il 14 Novembre 2012 - Traduzione di Franco Pellizzari.

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